曾玲 綜述；陸澤元 審校

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬福田醫(yī)院 內(nèi)分泌科，深圳 福田 518003）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦?型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者主要的大血管并發(fā)癥，也是死亡的首要原因，它的預(yù)測和早期診斷有助于及早發(fā)現(xiàn)和確診糖尿病冠脈病變并及時做出干預(yù)及治療。盡管研究者們對T2DM合并冠心?。╟oronary heart disease,CHD）患者的病理生理日益了解，但預(yù)測未來的冠心病事件仍然很大程度上依賴于傳統(tǒng)的危險因素[1]，即使在傳統(tǒng)風(fēng)險評分評估的低風(fēng)險和中度風(fēng)險患者中仍大部分經(jīng)歷冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease,CAD）[2]。因此，亟需新的生物標(biāo)志物和預(yù)測工具來促進(jìn)CAD患者的最佳干預(yù)。目前T2DM發(fā)生CAD的危險因素除了傳統(tǒng)危險因素外，免疫系統(tǒng)、脂肪組織、炎癥或內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在代謝疾病和血管疾病之間起關(guān)鍵作用。這篇綜述的目的是基于新的可用診斷資源，討論如何篩選和早期診斷T2DM患者冠狀動脈疾病的存在。

1 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）和內(nèi)源性拮抗劑（Gremlin-1）

MIF是炎癥應(yīng)激反應(yīng)的一個組成部分和促進(jìn)免疫細(xì)胞促炎功能的宿主抗菌警報系統(tǒng)，參與炎性和自身免疫性疾病的病理機制，并且在動脈粥樣硬化中起重要作用[3]。慢性炎癥和膽固醇積累導(dǎo)致單核細(xì)胞遷移和血小板活化，以及炎性介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP），促炎細(xì)胞因子，黏附分子和金屬蛋白酶產(chǎn)生，以上因素共同致力于斑塊進(jìn)展和隨后的動脈粥樣硬化血栓形成[4]。MIF與趨化因子受體結(jié)合，調(diào)控單核細(xì)胞聚集致動脈粥樣硬化病變，有動脈粥樣斑塊形成的患者顯示出更高的MIF水平[5]。因此，MIF是預(yù)測動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度和斑塊穩(wěn)定性的潛在生物標(biāo)志物[6]。內(nèi)源性拮抗劑（Gremlin-1）是MIF的內(nèi)源性拮抗劑，其以高親和力結(jié)合MIF，并導(dǎo)致體外MIF誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成的降低[7]。由于Gremlin-1抑制MIF的動脈粥樣硬化，外周血中Gremlin-1和MIF的相對較高的比例可能提示動脈粥樣硬化進(jìn)展較慢，研究結(jié)果表明Gremlin-1/MIF比值可能是CAD和動脈粥樣硬化患者風(fēng)險評估的新增標(biāo)記物[8]。

2 三酰甘油葡萄糖指數(shù)（triglyceride glucose index,TyG指數(shù)）

胰島素抵抗被認(rèn)為不僅是致病原因，也被認(rèn)為是2型糖尿病中CHD的預(yù)測因子。TyG指數(shù)（三酰甘油葡萄糖指數(shù)）是Guerreoromero[9]首次引入作為胰島素抵抗的替代標(biāo)記，通過高胰島素正常血糖鉗夾或胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取評估它與胰島素抗性具有直接相關(guān)性[10]。在巴西人口中，TyG指數(shù)顯示出比胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）更好的評估胰島素抵抗性能[11]，這表明TyG指數(shù)可能在各種群體中用作胰島素抵抗的生物標(biāo)志物。此外，以往的研究表明，TYG指數(shù)與糖尿病發(fā)病和動脈粥樣硬化獨立相關(guān)[12]。這些發(fā)現(xiàn)支持三酰甘油在胰島素抵抗的發(fā)病機制中的重要性及其作為胰島素抵抗的替代標(biāo)記物的可能性。TyG可以作為胰島素抵抗的一個替代標(biāo)志，有助于確定無癥狀2型糖尿病患者CAD的高風(fēng)險人群，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究來探討TyG預(yù)測這些患者的心血管事件。

3 人甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40）

YKL-40是表達(dá)在血管外膜平滑肌細(xì)胞中的人軟骨糖蛋白，在動脈粥樣硬化斑塊、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的亞群與炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)[13]。主要由炎癥細(xì)胞分泌的血清YKL-40水平在懷疑CAD患者中明顯增加。動脈粥樣硬化的過程中，活化的巨噬細(xì)胞吸收脂質(zhì)，然后這些富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞分泌刺激血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells,VSMC）遷移和增殖的炎癥介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40水平隨冠狀動脈血管造影評估的狹窄血管數(shù)量增加而升高[14]，這一發(fā)現(xiàn)表明，血漿YKL-40水平可能是疾病發(fā)展的定量指標(biāo)；由于它可以在早期亞臨床疾病中檢測到，因此，對2型糖尿病合并無癥狀冠心病及心血管事件的預(yù)后具有預(yù)測作用。關(guān)于YKL-40的未來研究應(yīng)進(jìn)一步集中于確定YKL-40是否可以評估心血管生物標(biāo)志物在臨床實踐中的價值，需要進(jìn)一步調(diào)查YKL-40與CAD和糖尿病的關(guān)系?？傊?，YKL-40可能比超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hsCRP）更敏感，用于預(yù)測2型糖尿病患者的疑似CAD。

4 骨粘連蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine,SPAR）

SPARC是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，主要來自分化的皮下脂肪組織，參與血管生成和損傷組織的修復(fù)[15]。最近研究表明，SPARC參與T2DM及并發(fā)癥的病理生理過程，它不僅是心血管疾病的獨立危險因素，而且與T2DM合并CAD的發(fā)病率存在一定的相關(guān)性。在2型糖尿病合并冠心病患者中，SPARC水平與Gensini評分呈正相關(guān)，說明SPARC水平與冠狀動脈狹窄程度有關(guān),SPARC增多從而損傷血管屏障并參與冠狀動脈粥樣硬化的形成[16]，SPARC誘發(fā)的2型糖尿病合并冠心病主要原因可能為：①SPARC引起脂肪纖維化，使脂質(zhì)增多并異位于肝、胰腺和血管等非脂肪組織中，從而三酰甘油（triglyceride,TG）升高并引起胰島素抵抗；此外，SPARC可以通過增加腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）表達(dá)來促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）攝取葡萄糖，導(dǎo)致肌肉中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂[17]。②SPARC通過影響纖連蛋白和層粘連蛋白的沉積而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的結(jié)構(gòu)變化[18]，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移，具有抗細(xì)胞黏附作用。③SPARC與炎癥反應(yīng)因子和脂肪因子密切相關(guān)，它促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1）水平及基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3,MMP3）的活性和含量的增加，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，破壞屏障，從而促進(jìn)細(xì)胞遷移并影響損傷修復(fù)[19]。④SPARC可以抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）刺激的成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，阻止血管修復(fù)過程，破壞血管屏障誘導(dǎo)動脈粥樣硬化，促進(jìn)平滑肌的沉積內(nèi)膜細(xì)胞加速血管內(nèi)皮動脈粥樣硬化。因此，SPARC水平可以作為冠狀動脈硬化癥的預(yù)測因子。

5 載脂蛋白B100（apolipoprotein B100） /載脂蛋白A1（apolipoprotein A1）

血脂異常是糖尿病合并冠心病患者的獨立危險因素。目前，總膽固醇（total cholesterol,TC），三酰甘油（triglyceride,TG），低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的升高和/或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）的降低被廣泛用于評估CHD在臨床實踐中的風(fēng)險。Lippi等[20]首先報道TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C與CHD的嚴(yán)重程度有統(tǒng)計學(xué)意義,但這些研究結(jié)果沒有評估載脂蛋白B100（apoB100）/載脂蛋白A1（apoA1）與CHD嚴(yán)重程度的關(guān)系。理論上，apoB100/apoA1比值應(yīng)該是比HDL-C相關(guān)比值更好地預(yù)測CHD的嚴(yán)重程度。致動脈粥樣化脂蛋白［低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白以及中間密度脂蛋白和脂蛋白（a）］的每個顆粒攜帶一個apoB100分子，因此血漿apoB100的濃度可以反映致動脈粥樣硬化顆粒的總數(shù)。另一方面apoA1占高密度脂蛋白總載脂蛋白的70%左右，apoA1的血漿含量代表抗動脈粥樣硬化顆粒的總和。因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD發(fā)展的優(yōu)越標(biāo)志，因為它可以全面反映致動脈粥樣硬化顆粒與抗動脈粥樣硬化顆粒之間的平衡。研究提出載脂蛋白B100/載脂蛋白A1比HDL-C相關(guān)比率在預(yù)測CHD的發(fā)生更好[21-22]。在前瞻性載脂蛋白相關(guān)死亡風(fēng)險（apolipoprotein-related mortality risk,AMORIS）研究中，研究人員報告apoB100/apoA1比值與冠心病風(fēng)險升高有密切關(guān)系，優(yōu)于HDL-C相關(guān)比例，因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD嚴(yán)重程度的強大預(yù)測因子[21]。

6 心包脂肪組織（pericardial adiposetissue,PAT）和心外膜脂肪組織（epicardialaadipose tissue,EAT）

肥胖是T2DM合并CAD的危險因素，內(nèi)臟脂肪的沉積增加并伴葡萄糖代謝紊亂進(jìn)一步加重心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）的發(fā)生、發(fā)展。心臟周圍的脂肪組織是CVD負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵指標(biāo)，它與體內(nèi)各種代謝紊亂相關(guān)。EAT和PAT都是與T2DM相關(guān)的內(nèi)臟脂肪組織，它們是心臟周圍發(fā)現(xiàn)的具有代謝活性的內(nèi)臟脂肪沉積，與CAD發(fā)展相關(guān)。EAT是在心臟周圍、心包以及心肌之間發(fā)現(xiàn)的代謝活性內(nèi)臟脂肪沉積，PAT定義為EAT加心包脂肪，而心包脂肪位于心外膜表面[23]，它們的厚度和體積可以通過超聲心動圖評估、CT或MRI測定。PAT及EAT均與冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification,CAC）獨立相關(guān)[24]，由于高度代謝的旁分泌和EAT的內(nèi)分泌功能，通過促進(jìn)代謝綜合征患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的增加，在CVD的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[25]。在CAD患者中，EAT中的過氧化氫酶水平低于皮下脂肪，導(dǎo)致更高的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化。同時，EAT和相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子，特別是低脂聯(lián)素水平和一氧化氮（nitric oxide,NO）合成減少，可能對心肌造成直接影響，引起功能障礙[26]。有研究證明CAD與PAT相關(guān)，PAT正成為CVD發(fā)展的新型風(fēng)險因素，是CVD死亡和殘疾增加的預(yù)測因子[24]，在糖尿病患者中，代謝紊亂與心臟肥胖明顯相關(guān)，因此應(yīng)考慮篩選EAT或PAT作為糖尿病患者的CVD危險因素。

7 小結(jié)

綜上所述，T2DM合并冠心病的危險因素錯綜復(fù)雜，不同危險因素間相互聯(lián)系，通過對糖尿病并冠心病的新的風(fēng)險標(biāo)志物及預(yù)測因子的探討，有利于T2DM合并冠心病的早期診斷及干預(yù)治療。隨著對冠心病的不斷深入研究，新的檢測及診斷方法將不斷出現(xiàn)，這將有利于降低冠心病的發(fā)病率及死亡率，但未來仍需要大規(guī)模的臨床干預(yù)和試驗中進(jìn)一步得到證實。