梅萍 陳建玲

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（宜昌市中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科） 湖北 宜昌 443000）

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction FGR）是指胎兒受各種不利因素影響，未能達(dá)到遺傳學(xué)上可能達(dá)到的水平，表現(xiàn)為足月胎兒出生體重小于2500g；或胎兒體重低于同孕齡平均體重兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)。

FGR是產(chǎn)科的重要并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為3%～10%。迄今仍為現(xiàn)代產(chǎn)科學(xué)中引起圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因。在妊娠早期[1]，母體螺旋動(dòng)脈的滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲改變并破壞子宮的平滑肌層，產(chǎn)生低阻力和高流量的子宮胎盤循環(huán)，能夠進(jìn)行有效的物質(zhì)交換以實(shí)現(xiàn)最佳胎兒生長(zhǎng)條件。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足或不正常浸潤(rùn)可導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈不完全重塑，并持續(xù)存在高阻力和低流量循環(huán)[2-3]。受FGR影響的妊娠胎盤通過組織活檢證實(shí)其子宮肌層螺旋動(dòng)脈重塑存在重大缺陷[4-6]。胎兒生長(zhǎng)受限和相關(guān)的胎盤病變，如先兆子癇、死產(chǎn)和胎盤早剝被認(rèn)為是在早期妊娠時(shí)發(fā)生的，當(dāng)孕婦螺旋動(dòng)脈重塑不足導(dǎo)致持續(xù)的高阻力和低流量子宮胎盤循環(huán)時(shí)，隨之而來的胎盤缺血、再灌注損傷和氧化應(yīng)激與血管生成/抗血管生成因子的不平衡相關(guān)[7-8]。一旦FGR被診斷出來，就需要采取其他策略來改善胎兒的生長(zhǎng)和健康狀況，這可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)。故對(duì)FGR做出有效的治療至關(guān)重要?，F(xiàn)對(duì)近年來在FGR治療方面的最新進(jìn)展綜述如下。

胎兒生長(zhǎng)受限的治療：一般認(rèn)為FGR的治療原則是：積極尋找病因、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、改善胎盤微循環(huán)、適時(shí)終止妊娠。

1.一般治療

FGR的一般治療包括：戒煙戒酒，防止濫用藥物，臥床休息，間斷性吸氧，積極治療母體妊娠合并癥及并發(fā)癥。一般認(rèn)為，臥床休息以左側(cè)臥位為優(yōu)，其可以減輕增大的子宮對(duì)下腔靜脈的壓迫，可以增加回心血量及心輸出量，從而增加子宮與胎盤的灌注，有利于胎兒的生長(zhǎng)，但有部分研究并未證實(shí)其有效性，且妊娠期孕婦血液處于高凝狀態(tài)，長(zhǎng)期臥床可導(dǎo)致血栓、便秘、肌萎縮等不良作用發(fā)生率增加。

2.營(yíng)養(yǎng)治療

營(yíng)養(yǎng)治療包括兩種，其一：增加母體氨基酸、葡萄糖、能量合劑等物質(zhì)的攝取，因氨基酸是胎兒物質(zhì)合成的基礎(chǔ)，葡萄糖為胎兒熱量來源，能量合劑有助于胎盤的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；其二：羊膜腔灌注藥物，通過胎兒的吞咽，使氨基酸經(jīng)消化道進(jìn)入胎兒循環(huán)從而增加胎兒營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取。

3.藥物治療

3.1 阿司匹林

多年來，人們了解到，阿司匹林可抑制前列環(huán)素和血栓素的產(chǎn)生。其中血栓素是一種強(qiáng)大的血管收縮劑和血栓前抗血小板藥物。長(zhǎng)期低劑量使用阿司匹林不可逆地阻斷血小板中血栓烷A2的形成，抑制血小板聚集，從而改善胎盤微循環(huán)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林有細(xì)胞保護(hù)和抗氧化機(jī)制，且其獨(dú)立于環(huán)氧合酶抑制作用。此外，阿司匹林可增加內(nèi)皮細(xì)胞中血紅素加氧酶-1的活性，使血紅素分解代謝，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、損傷和炎癥的減輕，從而減少胎盤的病理損害[9]。

3.2 低分子肝素

最初對(duì)肝素預(yù)防胎盤病理的興趣集中在其的抗凝血特性上，并推測(cè)能防止胎盤血栓形成和隨后的梗塞導(dǎo)致流產(chǎn)。有數(shù)據(jù)表明肝素具有多種其他生物學(xué)性質(zhì)，包括抗炎、補(bǔ)體抑制和抗腫瘤作用以及促血管生成的作用[10-12]。這些附加效應(yīng)可能對(duì)滋養(yǎng)層的發(fā)育和侵襲產(chǎn)生積極影響，從而改善胎盤與胎兒之間的血供，促進(jìn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育。然而，體外研究結(jié)果存在不一致性，有的證實(shí)可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲，特別是當(dāng)肝素用于治療水平時(shí)。當(dāng)胎盤絨毛以治療劑量暴露于低分子肝素時(shí)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1濃度升高和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)受損，但值得關(guān)注的是，雖然這些影響在健康的早期和足月妊娠胎盤中最為顯著，但在患有先兆子癇和/或FGR妊娠的胎盤中沒有?，F(xiàn)研究對(duì)于低分子肝素用于治療因胎盤導(dǎo)致的妊娠并發(fā)癥仍存在爭(zhēng)議[13]，但對(duì)達(dá)肝素能有效降低FGR的發(fā)生率表示肯定。

3.3 5-型磷酸二酯酶抑制劑

其可以阻斷磷酸二酯酶，防止血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷的失活，這增強(qiáng)了一氧化氮的作用導(dǎo)致血管舒張。孕早期未進(jìn)行完全重塑的母體螺旋動(dòng)脈具有完整的或部分完整的肌層，因此可能對(duì)一氧化氮有反應(yīng)并適合于血管舒張。西地那非為環(huán)磷酸鳥苷特異性5-型磷酸二酯酶的選擇性抑制藥。體外研究表明[14]，與健康對(duì)照血管相比，受FGR影響的妊娠子宮肌層小動(dòng)脈血管收縮增加，血管舒張減少；而使用西地那非后改善了這種差異。在母體營(yíng)養(yǎng)受限的FGR綿羊懷孕期間[15]，西地那非增加了胎兒生長(zhǎng)和氨基酸可用性。另外，當(dāng)使用子宮動(dòng)脈栓塞在綿羊中產(chǎn)生FGR時(shí)，西地那非改善胎盤和小羊體重并改善臍動(dòng)脈阻力增加的現(xiàn)象，但對(duì)母體子宮肌層血管阻力無影響。

3.4 母體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因治療

治療FGR的另一種方法是增加母體子宮動(dòng)脈中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，從而改善局部血管舒張和血管生成，故可以增加胎盤與胎兒之間的血流量。這可以通過腺病毒基因載體來實(shí)現(xiàn)，注射到子宮動(dòng)脈中或者施加到血管外，產(chǎn)生短期的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)。這種稱為治療性血管生成的技術(shù)已廣泛用于冠狀動(dòng)脈缺血[16]，目前正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。大型和小型FGR動(dòng)物模型的研究證實(shí)了這種方法在出生前改善胎兒生長(zhǎng)的功效[17-19]。在正常羊妊娠中，與注射非血管活性載體相比，注射攜帶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的腺病毒基因，在注射后7天內(nèi)增加了子宮動(dòng)脈血流量，并且長(zhǎng)期來看，這種流量增加至少持續(xù)4周直到妊娠結(jié)束。重要的是，胎兒組織中沒有載體擴(kuò)增或表達(dá)的證據(jù)，載體對(duì)母體或胎兒血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量沒有影響。雖然這比口服藥物更具侵入性，但它具有針對(duì)母體子宮胎盤循環(huán)的血管活性變化的潛在優(yōu)勢(shì)。這一治療方法對(duì)于FGR的治療更有特異性，但需更進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

臨床醫(yī)生唯一可以提供的是醫(yī)源性早產(chǎn)，及時(shí)施用母體皮質(zhì)類固醇和硫酸鎂以改善早產(chǎn)后的新生兒結(jié)局。由于FGR是圍產(chǎn)期胎兒發(fā)病和死亡的重要原因，故盡早干預(yù)FGR，并給予有效的治療是減少醫(yī)源性早產(chǎn)的重要措施。所以的FGR的治療還需要深入的研究。