楊海燕 唐書福 蘭遠(yuǎn)波 張建勇 陳玲

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 貴州 遵義 563000）

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的傳染性疾病，是嚴(yán)重威脅人類公共健康的主要問題。而我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，疫情僅次于印度[1]，我國每年新發(fā)結(jié)核病例約90萬例[2]。隨著耐藥結(jié)核病發(fā)生率增加，結(jié)核病防控面臨著新的巨大壓力與挑戰(zhàn)。耐藥結(jié)核病產(chǎn)生主要與結(jié)核治療不規(guī)范有關(guān)，最常見于結(jié)核病復(fù)治患者，而初治耐藥病例常常會誤診、漏診，導(dǎo)致延誤病情、影響預(yù)后。因此，就我院近期收治不典型耐藥肺結(jié)核1例進(jìn)行回顧性分析并報告如下。

1.病例資料

患者女，41歲，農(nóng)民。因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱半月”于2018.07.21入院。半月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為黃色粘痰，量少，不易咳出，平臥時為甚，端坐位可緩解，伴發(fā)熱，最高體溫40.0℃，伴畏寒及寒戰(zhàn)，伴頭昏、頭痛，伴惡心、干嘔，感乏力、納差，伴胸痛，胸痛以咳嗽及深呼吸時最為明顯。無放射痛及憋悶感，無氣促、心悸及夜間陣發(fā)性呼吸困難，無咯血、盜汗及消瘦等。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查見雙肺有少許滲出性病變，考慮為“肺部感染”，予抗感染治療（具體藥物及劑量不詳）后上述癥狀無緩解，并有加重趨勢，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)診于我院，行胸部CT檢查（2018.07.20）提示雙肺肺炎、雙肺散在結(jié)節(jié)，縱膈淋巴結(jié)增多、部分鈣化，少量心包積液，雙側(cè)少量胸腔積液，遂收入我院住院治療?；颊呒韧w健，否認(rèn)結(jié)核病接觸史，否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠心病等病史，否認(rèn)外傷、輸血及手術(shù)史。入院查體：T38.2℃，P99次/分，R21次/分，BP 95/60mmHg，神志清楚，貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，頸軟無抵抗，氣管居中，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及少許濕啰音。雙下肢輕度凹陷性水腫。余查體無明顯異常。入院輔查：血常規(guī)示白細(xì)胞11.5×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值9.66×109/L，紅細(xì)胞3.28×1012/L，血紅蛋白95g/L。C-反應(yīng)蛋白167.26mg/L。電解質(zhì)示鉀3.25mmol/l。肝功示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39U/L，白蛋白31.0g/L。D-二聚體1.46ug/L。凝血功能示纖維蛋白原7.02g/L。痰結(jié)核桿菌涂片3次陰性。痰一般細(xì)菌涂片示G+球菌+++，WBC+。痰LAMP陰性。雙下肢靜脈血管彩超及肺動脈CT均未見異常。肺部腫瘤標(biāo)志物陰性。其余指標(biāo)均未見明顯異常。我科予頭孢哌酮他唑巴坦抗感染治療、同時予保肝及糾正電解質(zhì)等處理?？垢腥局委?天后復(fù)查胸部CT提示雙肺多發(fā)滲出性病變，與入院時CT比較無明顯變化；且患者咳嗽、咳痰及頭痛等癥狀緩解不明顯，故科內(nèi)討論后將抗生素更換為美羅培南抗感染治療，進(jìn)一步行腰椎穿刺術(shù)檢查除外顱內(nèi)感染性病變及行支氣管鏡檢查。檢查結(jié)果提示腦脊液無明顯異常，支氣管鏡示炎癥改變，支氣管肺泡灌洗液Genexpert檢查陽性、利福平耐藥基因檢測陽性。故考慮為繼發(fā)性肺結(jié)核 雙肺，涂（陰），肺泡灌洗液Genexpert（陽），單耐藥（耐利福平），初治并肺部感染，考慮患者既往無抗結(jié)核藥物治療史，遵循耐藥結(jié)核病個體化治療原則，故予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素抗結(jié)核治療。經(jīng)治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院并于我院規(guī)律隨診中。

2.討論

耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌在體外被證實在一種或多種抗結(jié)核藥物存在時仍能生長，主要分為單耐藥、耐多藥、多耐藥、廣泛耐藥及利福平耐藥五大類。目前耐藥結(jié)核病防控面臨嚴(yán)峻形勢，世界衛(wèi)生組織估算結(jié)核病耐藥發(fā)生率約為20%[3]，并呈逐年增長趨勢[4]。20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)了有效抗結(jié)核藥物，為結(jié)核病患者帶來福音，但是由于抗結(jié)核藥物濫用及環(huán)境因素改變等導(dǎo)致了結(jié)核分枝桿菌生物特性發(fā)生變化，結(jié)核病臨床表現(xiàn)越來越不典型，因此結(jié)核病誤診、漏診率增加，對結(jié)核病防控工作及公共衛(wèi)生健康帶來了極大負(fù)擔(dān)。

以往觀點認(rèn)為結(jié)核病有典型中毒癥狀即低熱、盜汗、乏力、消瘦等，或是有典型影像學(xué)表現(xiàn)上葉尖后段、下葉背段多形性、多種病灶等改變。但隨著社會及環(huán)境因素的改變，結(jié)核病典型臨床表現(xiàn)越來越少，于是有學(xué)者形象形容“結(jié)核病是萬能模仿者，沒有特點就是此病的最大特點”[5]。因此通過實驗室檢查進(jìn)行耐藥結(jié)核病早診斷是臨床研究熱點。

耐藥結(jié)核病實驗室檢查最為傳統(tǒng)的檢測方法為結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，但此法耗時長，陽性率低[6]，不利于疾病早期診斷及治療。因此分子生物學(xué)檢測技術(shù)逐步開發(fā)并廣泛應(yīng)用，例如：環(huán)介導(dǎo)等溫擴增技術(shù)（LAMP法）利用特異性引物與結(jié)核分枝桿菌染色體DNA結(jié)合，在恒溫條件下進(jìn)行擴增[7]，其優(yōu)點檢測快速、檢測陽性率高，其缺點是不能進(jìn)行耐藥性檢測。而Genexpert MTB/RIF檢測系統(tǒng)是同通過自動進(jìn)行樣品純化、核酸擴增、測序，同時針對MTB利福平耐藥基因設(shè)計引物、探針進(jìn)行利福平耐藥檢測[8]，其優(yōu)點是檢測快速、靈敏度及特異度高，有相關(guān)資料表明結(jié)核菌涂陰患者利用Genexpert MTB/RIF檢測系統(tǒng)較傳統(tǒng)檢測方法接受化療時間可由原來58天縮減為4天[9]，為結(jié)核病早診、早治做出了巨大貢獻(xiàn)。

最新指南[10]將耐藥結(jié)核病用藥分為A、B、C、D組，其中A、B、C組為核心藥物，D組為非核心藥物，D組又分為3個亞組。對于耐藥結(jié)核病治療方案選擇，該指南推薦治療強化期選擇至少予5種有效藥物，如果最低有效抗結(jié)核藥物不能組成，則從D2或D3組選擇組成方案，但二線抗結(jié)核治療藥物昂貴，副作用大，且有相關(guān)研究[11、12]表明部分患者體外細(xì)菌性測定耐藥但臨床并不耐藥，經(jīng)一線治療方案治療仍效，因此耐藥結(jié)核病的治療仍應(yīng)遵循個體化原則。