劉 馮 秦小虎 肖丁華

急性白血病是一種惡性血液腫瘤疾病，可發(fā)生于男女各年齡段，常見于兒童青少年，化療與造血干細(xì)胞移植是急性白血病的主要治療方法，預(yù)后不佳，死亡率高，門診、住院等診療費(fèi)用高，給患者家庭帶來(lái)巨大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使社會(huì)勞動(dòng)力健康成本上升。近年來(lái)，隨著新的檢查和治療方法的推廣，如白血病的免疫學(xué)分型、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測(cè)，新型藥物治療，干細(xì)胞治療，血細(xì)胞分離機(jī)等應(yīng)用，血液病的診療費(fèi)用，尤其急性白血病的診療費(fèi)用遠(yuǎn)超過普通疾病，并且對(duì)于患者治療依從性、積極性以及診療效果產(chǎn)生巨大的反作用。以往的血液病研究集中于急性白血病診療方法的療效及預(yù)后等方面，對(duì)于急性白血病診療方案的費(fèi)用效果分析較少，國(guó)內(nèi)關(guān)于血液病診療的費(fèi)用效果分析方面文獻(xiàn)綜述報(bào)道較少。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)急性白血病診療的費(fèi)用效果分析，主要集中于急性白血病的治療方法、并發(fā)癥等方面，現(xiàn)綜述如下。

1 住院診療的費(fèi)用效果分析

住院診療的費(fèi)用占急性白血病患者整個(gè)診療費(fèi)用的比例最大，因此，探討急性白血病患者住院費(fèi)用的構(gòu)成特點(diǎn)很有意義。住院診療包括實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)診斷，住院床位，血液制品，藥物如化療藥、抗感染藥物等。兒童白血病大多數(shù)為急性白血病，蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究[1]表明，白血病患兒的日均住院費(fèi)用、人均住院費(fèi)用、人均住院天數(shù)總體均呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，年度變化百分比分別為6.15%、17.49%、10.66%。各項(xiàng)住院費(fèi)用中，綜合服務(wù)費(fèi)的關(guān)聯(lián)系數(shù)和關(guān)聯(lián)度最小，藥品費(fèi)的關(guān)聯(lián)度最大。關(guān)聯(lián)度的順位由小到大依次為綜合服務(wù)費(fèi)、治療費(fèi)、診斷費(fèi)、血費(fèi)、藥品費(fèi)。其中血費(fèi)波動(dòng)較大，結(jié)構(gòu)變動(dòng)貢獻(xiàn)率為25.91%，其次是藥品費(fèi)，結(jié)構(gòu)變動(dòng)貢獻(xiàn)率為25.57%，二者的貢獻(xiàn)率累計(jì)為51.48%?？梢?，藥品費(fèi)和血費(fèi)是住院費(fèi)用的主要影響因素，使白血病患兒診療費(fèi)用增加且逐年增長(zhǎng)。政府部門應(yīng)當(dāng)采取多種措施，減輕白血病患兒的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外有類似的研究[2]，一項(xiàng)關(guān)于兒童及青少年急性淋巴細(xì)胞白血病的治療相關(guān)費(fèi)用包括通貨膨脹、住院天數(shù)和住院費(fèi)用等方面的回顧性分析顯示，復(fù)發(fā)后干細(xì)胞移植患者醫(yī)療費(fèi)用顯著高于非移植相關(guān)患者。

2 病因預(yù)防的費(fèi)用效果分析

環(huán)境因素往往與急性白血病有明顯相關(guān)性。美國(guó)加州一項(xiàng)關(guān)于兒童癌癥包括白血病、淋巴瘤等的研究[3]表明，減少環(huán)境因素的暴露，可以減少兒童癌癥包括白血病和淋巴瘤的發(fā)病及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 檢測(cè)方法的費(fèi)用效果分析

一項(xiàng)納入334例成人患者的隊(duì)列研究[4]表明，應(yīng)用FISH 檢測(cè)細(xì)胞是否存在不良核型的表達(dá)，有利于急性髓細(xì)胞白血病患者結(jié)合危險(xiǎn)分層和選擇治療方案，減少醫(yī)療費(fèi)用。

4 并發(fā)癥的費(fèi)用效果分析

4.1 并發(fā)院內(nèi)感染 急性白血病患者免疫功能低下，加上長(zhǎng)期化放療以及各種侵入性操作等，極易發(fā)生醫(yī)院感染。院內(nèi)感染是急性白血病診療過程中最常見、最重要的并發(fā)癥。王書會(huì)等[5]回顧性調(diào)查362例急性白血病患者，采用1∶1 方法分為感染組與非感染組，各181例，研究表明，醫(yī)院感染發(fā)生后加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且因患者年齡段不同而導(dǎo)致直接經(jīng)濟(jì)損失有所差異。醫(yī)院感染所致的直接經(jīng)濟(jì)損失不僅包括患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，還可導(dǎo)致住院費(fèi)用增加，該研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院感染所致的急性白血病患者住院天數(shù)延長(zhǎng)11 天，感染組患者平均住院天數(shù)是非感染組患者的2.1 倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與其他研究[6]結(jié)果一致。急性白血病患者發(fā)生醫(yī)院感染后，患者各項(xiàng)住院費(fèi)用均高于非感染組。在總的住院費(fèi)用構(gòu)成中，各項(xiàng)住院費(fèi)用構(gòu)成比差異較大，以西藥費(fèi)構(gòu)成比最高，這與以往研究[7]結(jié)果一致，可能與抗菌藥物使用有關(guān)。進(jìn)一步研究[8]發(fā)現(xiàn)，急性髓細(xì)胞白血病組的總費(fèi)用、床位費(fèi)、診療費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)、西藥費(fèi)、中藥費(fèi)、輸血費(fèi)、護(hù)理費(fèi)絕對(duì)值均高于急性淋巴細(xì)胞白血病組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.2 并發(fā)口腔及牙齒損害 急性白血病患者發(fā)生口腔及牙齒損害較為常見，常由于疾病本身和化療引起。有研究[9]指出，急性白血病患者發(fā)生口腔感染后導(dǎo)致住院天數(shù)延長(zhǎng)，住院費(fèi)用增加，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外研究[10]證實(shí)，急性淋巴細(xì)胞白血病的長(zhǎng)期生存患者（兒童時(shí)期發(fā)病長(zhǎng)期生存7～40年），在化療后伴有牙齒損害導(dǎo)致年度醫(yī)療費(fèi)用高。

4.3 并發(fā)癥應(yīng)用抗感染藥物 急性白血病患者粒細(xì)胞減少期極易并發(fā)感染，常應(yīng)用抗感染藥物防治感染，其中碳青霉烯類藥物和抗真菌類藥物防治效果好、費(fèi)用高。研究者顏魯青[11]應(yīng)用費(fèi)用-效果分析比較亞胺培南與美羅培南治療急性白血病粒細(xì)胞減少期并發(fā)肺部感染，認(rèn)為美羅培南治療急性白血病粒細(xì)胞減少期并發(fā)肺部感染的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)明顯。韓國(guó)一項(xiàng)納入419例急性髓細(xì)胞白血病及骨髓異常綜合征患者，配比100 對(duì)的回顧性病例研究[12]中發(fā)現(xiàn)，從費(fèi)用效果角度，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更有益于預(yù)防血液惡性腫瘤的侵襲性真菌病。

5 治療方法的費(fèi)用效果分析

5.1 主要治療方法

5.1.1 急性淋巴細(xì)胞白血病治療藥物 目前兒童非高危組急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后良好，占能堅(jiān)持治療者的80%左右，但治療失敗率仍較高，治療失敗主要是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而放棄或不能堅(jiān)持治療。羅學(xué)群等[13]分析化療方案的不同強(qiáng)度和住院治療費(fèi)用的關(guān)系，得出對(duì)低收入家庭兒童的治療有現(xiàn)實(shí)意義的結(jié)論，低強(qiáng)度“經(jīng)濟(jì)”方案治療兒童非高危組急性淋巴細(xì)胞白血病似能達(dá)到合理的無(wú)病生存率和無(wú)事件生存率。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）常用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病全身鞏固治療和髓外白血病預(yù)防。張華年等[14]研究發(fā)現(xiàn)，24h 組第24h 達(dá)到胞外所需甲氨蝶呤濃度的比率顯著高于12h 組；兩組之間毒性作用無(wú)顯著性差異；并不顯著增加鞘內(nèi)注射化療使用次數(shù)、患兒住院時(shí)間及治療費(fèi)用?？梢?，24h 持續(xù)靜脈滴注用藥方案具有重要臨床價(jià)值，顯著增強(qiáng)甲氨蝶呤的抗白血病作用，提高白血病治療遠(yuǎn)期療效，但不顯著增加甲氨蝶呤的不良反應(yīng)及住院患兒的治療費(fèi)用。培門冬酶是一種我國(guó)自主生產(chǎn)的新型門冬酰胺酶制劑，不但保留了左旋門冬酰胺酶（L-ASP）所有藥理活性，而且提高了作用效果，延長(zhǎng)了半衰期，降低了免疫原性，克服了過敏毒性。徐燕等[15]研究證實(shí)，與左旋門冬酰胺酶相比較，基于培門冬酶的化療治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤的臨床療效比較好，安全性較高，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，完整完成治療劑量，保證了臨床療效，顯著縮短住院時(shí)間，治療總費(fèi)用相對(duì)較低。長(zhǎng)春花堿類植物性抗腫瘤藥物主要包括長(zhǎng)春堿（VLB）、長(zhǎng)春新堿（VCR）與長(zhǎng)春地辛（VDS），已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于化學(xué)治療。近年研究[16]提示長(zhǎng)春新堿與長(zhǎng)春地辛治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的近期和遠(yuǎn)期療效相當(dāng), 但長(zhǎng)春地辛較長(zhǎng)春新堿不良反應(yīng)發(fā)生率低，持續(xù)緩解期治療相關(guān)死亡率低，住院費(fèi)用減少。

5.1.2 急性髓細(xì)胞白血病治療藥物 急性髓細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)化療常用蒽環(huán)類抗生素加阿糖胞苷（Ara-C），最常用的蒽環(huán)類抗生素是柔紅霉素（DNR）；而伊達(dá)比星（IDA）是新一代的蒽環(huán)類抗生素。2016年一項(xiàng)研究[17]顯示IA 組有效率和完全緩解率均高于DA 組（86.67%vs69.44%，60.00%vs30.56%），雖然伊達(dá)比星的費(fèi)用遠(yuǎn)高于柔紅霉素，IA組患者住院總費(fèi)用顯著高于DA 組，但費(fèi)用-效果分析顯示IA 方案優(yōu)于DA 方案，即與阿糖胞苷聯(lián)用時(shí)，伊達(dá)比星與柔紅霉素相比更為經(jīng)濟(jì)、有效。大劑量阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物目前是國(guó)內(nèi)對(duì)于緩解后的成人急性髓細(xì)胞白血病患者普遍采用的鞏固治療方案[18]。2006年臺(tái)灣的一項(xiàng)研究認(rèn)為遺傳學(xué)分組為中低危組的成人急性髓細(xì)胞白血病患者，鞏固治療期間接受大劑量阿糖胞苷治療的費(fèi)用-效果優(yōu)于自體干細(xì)胞移植治療[19]。2011年針對(duì)國(guó)內(nèi)大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床資料的分析顯示[20]，在中國(guó)大陸地區(qū)緩解后接受大劑量阿糖胞苷治療平均年度總費(fèi)用是家庭平均收入的8.24 倍，而在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)則僅為1.6 倍[20,21]。

5.1.3 急性早幼粒細(xì)胞白血病治療藥物 急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)具有不同于普通急性髓細(xì)胞白血病(AML)的生物學(xué)和臨床特征及特色治療藥物。全反式維甲酸（ARTA）、亞砷酸（ATO）聯(lián)合小劑量高三尖杉酯堿（HHT）治療APL 的研究[22]顯示，誘導(dǎo)及鞏固治療結(jié)束時(shí)ARTA、ATO 聯(lián)合小劑量HHT 方案和ARTA、ATO 聯(lián)合柔紅霉素方案的血液學(xué)緩解率、PML/RARa 融合基因轉(zhuǎn)陰率均無(wú)顯著差異；ARTA、ATO 聯(lián)合小劑量HHT 方案累計(jì)血漿輸注量及血小板輸注量、敗血癥發(fā)生率及平均住院費(fèi)用均明顯低于ARTA、ATO 聯(lián)合柔紅霉素方案，有顯著性差異，可見ARTA、ATO 聯(lián)合小劑量HHT治療初診急性早幼粒細(xì)胞白血病效果確切，且并發(fā)癥發(fā)生率低，治療費(fèi)用少。意大利有類似研究[23]表明，ATO+ARTA 的藥物費(fèi)用高于ARTA+化療，而ATO+ARTA 治療的患者所有其他方面費(fèi)用低。復(fù)方黃黛片是APL 治療藥物中近年來(lái)最受矚目的中藥復(fù)方制劑，該制劑由雄黃、青黛、丹參和太子參4 味中藥配伍而成，范長(zhǎng)生等[24]研究提出復(fù)方黃黛片納入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷有利于優(yōu)化資源配置。

5.2 輔助治療方法

5.2.1 輔助藥物 急性白血病患者在化療過程中易發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，造成粒細(xì)胞及血小板減少，引起感染及出血，影響化療的繼續(xù)進(jìn)行，甚至危及患者生命。較早期研究[25]表明國(guó)產(chǎn)重組人粒細(xì)胞刺激因子療效可靠，安全性高，費(fèi)用低廉。重組人白介素-11 可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖成熟，促進(jìn)血小板生成，因此，后來(lái)的臨床研究[26]證實(shí)重組人白介素-11能明顯提高急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后血小板數(shù)量，減少血小板輸注，臨床應(yīng)用安全，綜合臨床費(fèi)用降低。

5.2.2 層流床應(yīng)用 應(yīng)用層流床是預(yù)防感染的有效措施，能大大降低醫(yī)院感染，但層流床比普通病房的床位費(fèi)高。周淑娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)，入住層流床組患者感染率、感染次數(shù)以及住院天數(shù)均顯著低于入住普通病房組患者；入住層流床組患者的醫(yī)院感染率為64.7%，入住普通病房組患者為90.9%(P=0.01)；入住層流床組患者的呼吸道感染發(fā)生率低于入住普通病房組患者(P=0.009)；入住層流床組患者的住院日[(45.5±10.6)d]較入住普通病房組患者的住院日[(51.2±7.5)d]縮短(P=0.015)；入住層流床患者的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)比入住普通病房組患者降低了1.29萬(wàn)元，實(shí)施層流床的效益成本比為1.24?？梢姡踔渭毙园籽』颊呷胱恿鞔?，不僅產(chǎn)生良好的臨床效果，而且節(jié)約費(fèi)用。

5.2.3 心理干預(yù) 新的醫(yī)學(xué)模式即生物-心理-社會(huì)模式逐漸被人們認(rèn)識(shí)，心理干預(yù)在疾病治療中的地位越來(lái)越受到重視。徐娟等[28]研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（常規(guī)化療及支持治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行心理干預(yù)）年平均住院日、年平均住院總費(fèi)用顯著低于對(duì)照組（常規(guī)化療及支持治療），3年生存率顯著高于對(duì)照組，表明在常規(guī)化療及支持治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行心理干預(yù)可提高化療效果。

6 診療費(fèi)用效果對(duì)患兒照顧者的影響

兒童被診斷為急性白血病，對(duì)其照顧者形成強(qiáng)烈的心理應(yīng)激，導(dǎo)致心理疾病的發(fā)生，甚至造成軀體疾病的發(fā)生發(fā)展。照顧者身心狀態(tài)的不穩(wěn)定又會(huì)對(duì)患兒的治病態(tài)度及行為產(chǎn)生消極的作用。田艷珍等[29]研究證實(shí)，急性白血病患兒照顧者的生存質(zhì)量值得關(guān)注，提高照顧者的生存質(zhì)量對(duì)于患兒有效的系統(tǒng)化療具有重要的意義。

患兒照顧者的生存質(zhì)量，包括軀體狀態(tài)和心理狀態(tài)（心理問題、產(chǎn)生原因、導(dǎo)致的后果、改善措施）。一般來(lái)說(shuō)，針對(duì)急性白血病患兒的研究較少涉及患兒照顧者的生存質(zhì)量，尤其是患兒照顧者的心理問題。目前研究發(fā)現(xiàn)，白血病患兒家長(zhǎng)存在不同程度的抑郁及焦慮等心理問題[30]，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[31,32]是引起急性白血病患兒照顧者心理問題的主要原因之一，而衛(wèi)生部臨床路徑直補(bǔ)可顯著降低患兒家長(zhǎng)抑郁及焦慮程度[30]。另外，對(duì)于自費(fèi)及參加新農(nóng)合的患兒家長(zhǎng)的心理問題[33]，醫(yī)護(hù)方面應(yīng)多給予關(guān)注，從日常生活中盡量給予支持和幫助。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，急性白血病在兒童青少年人群中發(fā)病率較高，診療費(fèi)用較高，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，醫(yī)患雙方確定診療方案時(shí)，不僅需要考慮診療效果，還需要考慮診療費(fèi)用可行。

7.1 目前研究的局限 在檢索到的文獻(xiàn)中，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)少見對(duì)急性白血病診療進(jìn)行較為全面的費(fèi)用效果分析。現(xiàn)有文獻(xiàn)主要集中于診療方法的費(fèi)用-效果分析，而較少分析經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)對(duì)患者及照顧者本身生存質(zhì)量的影響。因此，我國(guó)急性白血病診療的費(fèi)用效果分析的研究仍待加強(qiáng)。

7.2 研究轉(zhuǎn)化為政策 我國(guó)急性白血病患者診療費(fèi)用較高、群體較大，在減輕疾病負(fù)擔(dān)、改進(jìn)衛(wèi)生服務(wù)體系方面面臨更大的挑戰(zhàn)。急性白血病是公共衛(wèi)生問題，政府需完善疾病負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)機(jī)制，通過充分的社會(huì)保障和醫(yī)療保障使患者獲得系統(tǒng)的防治急性白血病的機(jī)會(huì)，從而在降低社會(huì)和患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面起關(guān)鍵作用。衛(wèi)生科研人員應(yīng)重視學(xué)術(shù)研究的政策影響，恰當(dāng)依據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)推進(jìn)衛(wèi)生服務(wù)的發(fā)展，并開展切合我國(guó)國(guó)情的衛(wèi)生實(shí)踐研究，為完善和制定相關(guān)衛(wèi)生政策提供依據(jù)。