段鵬羽 孫備 王剛 曹成亮

急性胰腺炎(AP)時胰腺局部炎癥可嚴重損傷散布在胰腺組織中的胰島α細胞、β細胞，使胰高血糖素分泌增加和胰島素分泌減少，最終引起機體血糖升高，稱之為胰源性糖尿病。近年研究表明，糖尿病本身亦是導致AP發(fā)病的危險因素之一。AP與糖尿病都是復雜的全身多系統(tǒng)功能紊亂性疾病，糖尿病與AP相輔相成，胰腺炎癥可加重糖尿病，而糖尿病亦可加重胰腺感染程度，且感染與血糖升高可互為因果。機體血糖升高與重癥AP(SAP)發(fā)病密切相關，并且是其預后不良的危險因素之一[1]。2型糖尿病患者與非糖尿病患者相比，AP發(fā)病率顯著增高，普通人群中AP的發(fā)病率是30.1/100000人年，而糖尿病患者中AP的發(fā)病率是54.0/100000人年[2-7]。本文就糖尿病在AP病程演進中作用的最新研究做一綜述。

一、發(fā)病機制

1．高脂血癥：糖尿病患者機體長期處于高血糖和胰島素不足或胰島素抵抗等狀態(tài)下，胰島素的生物調(diào)節(jié)作用發(fā)生障礙，導致脂質(zhì)代謝紊亂，可出現(xiàn)高脂血癥，尤其酮癥酸中毒者血脂升高更為明顯。約20%～90%糖尿病患者伴有高脂血癥[8]。1型糖尿病患者體內(nèi)胰島素缺乏，從而引發(fā)脂肪組織的酯酶活性降低，三酰甘油(TG)清除障礙，高密度脂蛋白(HDL)代謝活性加快，最終產(chǎn)生高TG和低HDL的情況。2型糖尿病患者本身體內(nèi)胰島素水平較高、脂肪合成較多，可產(chǎn)生內(nèi)源性高TG血癥和高膽固醇血癥。內(nèi)源性高TG血癥會明顯加重AP病理損傷程度，M?ssner等[9]在大鼠胰腺腺泡細胞培養(yǎng)液中加入脂肪酸，結(jié)果顯示腺泡細胞受到的損傷程度與脂肪酸的作用時間和濃度呈顯著正相關。由于胰島素作用不足以及各種升糖激素的不斷增多使脂肪分解加速、利用減慢，機體TG水平明顯升高甚至產(chǎn)生乳糜血癥。胰脂酶分解胰毛細血管內(nèi)高濃度的TG，產(chǎn)生高濃度的游離脂肪酸和卵磷脂在胰腺腺泡細胞附近大量堆積，損傷胰腺及胰周組織，加重炎癥損傷程度；高濃度的游離脂肪酸亦可引起胰腺毛細血管內(nèi)微血栓形成，導致胰腺供血不足，胰腺組織發(fā)生缺血性壞死[10]。高脂血癥誘發(fā)或加重AP主要與胰腺組織的損傷、水腫、壞死等病理過程緊密相關。高脂血癥時機體血液黏稠度增加,血液流變學異常，而血液流變學狀態(tài)異常則是AP重癥化的主要原因之一[11]。高TG可激活血小板，釋放大量具有強烈縮血管作用的血栓素A2(TXA2)，而具有擴血管作用的前列腺環(huán)素(PGI2)分泌減少，導致TXA2/PGI2失衡，加重胰腺微循環(huán)障礙。這種胰腺血管內(nèi)易于產(chǎn)生血栓及血管內(nèi)皮損傷的情況顯著促進了胰腺炎的病程發(fā)展。因糖尿病而長期存在的血脂紊亂易引發(fā)膽結(jié)石。有研究報道糖尿病患者AP的發(fā)病率與年齡的增長呈一定的相關性，但與膽石癥的關系更為密切[12]。膽石癥可使膽胰管共同開口處痙攣造成壺腹黏膜損傷水腫，從而引起膽道感染及膽汁、胰液無法正常排泄，最終導致胰腺炎的發(fā)生。

2．炎癥反應：急性和慢性高血糖都被認為是一種前炎癥狀態(tài)[13]。持續(xù)性高血糖狀態(tài)與AP患者全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的發(fā)生存在一定的關聯(lián)[14]。動物模型實驗中，高血糖通過增加炎癥損傷和細胞死亡程度使胰腺腺泡細胞大面積萎縮，從而加重胰腺炎癥程度[15]。動物實驗和臨床研究均顯示，高血糖狀態(tài)下的白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-18(IL-18)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)及環(huán)氧化酶-2(COX-2)等炎癥介質(zhì)水平顯著增加[15-16]，且IL-6、IL-18濃度的升高與AP病變嚴重程度呈明顯正相關。在雨蛙素誘導的小鼠AP模型中，TNF-α表達增加呈現(xiàn)時間依賴性，而TNF-α抑制劑則可有效延遲AP的病情發(fā)展[17]。分子生物學檢測顯示，高血糖大鼠肝組織的核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活性顯著增強；而在AP的炎癥反應中，腺泡細胞內(nèi)NF-κB的過度激活也參與介導了胰腺局部和全身的炎癥反應進程，而抑制NF-κB的活化可明顯減輕胰腺組織及全身的炎癥反應程度[18]。解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)存在于胰腺在內(nèi)的多種組織中，當其在胰島細胞表達增加時，通過加速線粒體的氧化磷酸化解偶聯(lián)進程。當ATP生成減少時ATP/ADP比值下降，使細胞膜K+/ATP通道打開增加，導致細胞膜超極化，繼而Ca2+通道關閉，抑制Ca2+的內(nèi)流，使血液中的Ca2+濃度明顯增高[19]。研究證實Ca2+升高的水平與血淀粉酶活性以及胰腺組織病理改變程度呈正相關[20]，且使用鈣通道阻滯劑維拉帕米可阻斷胰腺腺泡細胞內(nèi)Ca2+水平的異常升高，從而減輕大鼠AP的炎癥反應程度并緩解AP病情[21]。

3．免疫功能紊亂：糖尿病患者由于長期處于高血糖狀態(tài)多伴隨免疫功能紊亂，而免疫功能異常是AP病情惡化的重要因素之一[22-24]。在AP發(fā)病早期，機體免疫過激釋放大量細胞因子及炎癥遞質(zhì)引發(fā)SIRS；而在病程中后期，機體會相應產(chǎn)生代償性抗炎癥反應綜合征(compensatory anti-inflammratory response syndrome, CARS)，使其處于免疫抑制狀態(tài)，從而增加了全身性感染的危險性和病死率[25-26]。胰島素正常的生理功能可通過刺激胰島素樣生長因子受體(IGF-IR)發(fā)揮細胞增殖、蛋白質(zhì)合成的作用，并且可以保護細胞避免發(fā)生凋亡反應，提高機體免疫力，降低感染的發(fā)生率；而在高血糖時，細胞因子可直接降低胰島素誘導的胰島素受體(IR)和胰島素受體底物-1(IRS-1)的磷酸化作用，引發(fā)胰島素抵抗，從而促使胰腺感染的發(fā)生難以控制，并增加并發(fā)癥的發(fā)生率。

4．氧化應激：糖尿病時的低HDL血癥可引起內(nèi)皮細胞功能損傷，使低密度脂蛋白(LDL)更易發(fā)生氧化修飾反應形成氧化型LDL，從而增加超氧陰離子自由基(O2·-)的大量產(chǎn)生，使一氧化氮(NO)失活，導致內(nèi)皮功能障礙，對胰腺微循環(huán)造成嚴重損傷。高血糖狀態(tài)也會導致組織缺血缺氧，使線粒體呼吸鏈中泄漏的氧衍生自由基增多，從而對胰腺組織產(chǎn)生負性影響。系統(tǒng)循環(huán)中血糖濃度升高時，細胞內(nèi)糖水平也會相應升高，而細胞內(nèi)葡萄糖則主要通過無氧和有氧2種方式被利用。由額外增加的葡萄糖所引發(fā)的過度氧化作用增加了細胞內(nèi)自由基和過氧化物的產(chǎn)生，從而導致氧化應激的發(fā)生，尤其見于單核細胞、巨噬細胞等。研究顯示趨化因子受體CCR2+的吞噬細胞參與了胰腺組織的病理學損傷[27]。糖尿病時血管內(nèi)皮細胞反應性氧化物(ROS)產(chǎn)生增多，超過了抗氧化酶的處理能力，通過酶系系統(tǒng)(如各種氧化酶)與非酶系系統(tǒng)過度產(chǎn)生氧自由基，導致機體處于氧化應激狀態(tài)，使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和氨基酸發(fā)生氧化損傷，并且增加的ROS還會誘導單核細胞內(nèi)各種炎癥因子的過表達，通過激活MAP激酶(MAPK)中的p38和JNK-1，使炎癥遞質(zhì)釋放增加，從而加重了AP時的炎癥反應程度?？梢姡傺准毎蜃雍脱趸瘧ぴ贏P中的相互作用形成了一個惡性循環(huán)[28]。

5．其他：糖尿病時長期高血糖導致ROS過度表達，在ROS介導下高血糖抑制胰島素轉(zhuǎn)錄激活因子表達，使葡萄糖進入己糖胺生物合成旁路途徑增多，且體內(nèi)許多蛋白質(zhì)形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，通過與胰島β 細胞上的AGEs受體結(jié)合發(fā)生氧化反應，誘導胰島β細胞產(chǎn)生過多的氧化應激產(chǎn)物，從而加重AP病程進展[29]。

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)亦可在胰腺組織中大量表達，并受高血糖及AP病程的影響。在高血糖小鼠模型中，2種RAGE蛋白(RAGE5,6)的表達均明顯下降，且這種下降與AP的加重有著密切的關系。高血糖可通過增加其他RAGE生成并減少可溶性RAGE的表達進一步加重AP病情[30]。

二、診斷

明確患者糖尿病診斷并不困難，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L即可確診。明確患者是否患AP也不難，根據(jù)診斷標準：急性發(fā)作劇烈而持續(xù)的上腹疼痛，伴惡心、嘔吐及發(fā)熱；血清淀粉酶≥正常值上限3倍；AP時特征性的CT表現(xiàn)；排除其他急腹癥。但能否在糖尿病患者合并發(fā)生AP時排除干擾因素快速明確診斷才是有效改善其預后的關鍵。糖尿病患者在日常生活中會有多飲、口干、多食、多尿等典型的臨床表現(xiàn)，而在出現(xiàn)酮癥酸中毒、高血糖高滲性狀態(tài)等急性并發(fā)癥時也會出現(xiàn)明顯的腹痛癥狀，但大多數(shù)患者先有食欲減退、惡心、嘔吐以及嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)問題后才會出現(xiàn)相應的表現(xiàn)。糖尿病患者并發(fā)AP的主要癥狀也是腹痛，且嘔吐后腹痛多無緩解，約有10%糖尿病患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒時合并AP[31]。由于臨床表現(xiàn)無特異性，AP常常會被忽視，因此糖尿病患者腹痛時需要認真查體、詳細詢問病史并完善相關實驗室及影像學檢查，急檢電解質(zhì)、肝腎功能、動脈血氣分析、血糖、血酮、血淀粉酶、尿淀粉酶、尿酮等均對診斷有所幫助，當患者血糖升高超過17 mmol/L，尿糖陽性，尿酮體強陽性，血pH<7.35，且血漿滲透壓升高時，則可診斷為酮癥酸中毒，當糾正糖尿病患者酮癥酸中毒后，患者仍然持續(xù)性腹痛時，應立即行胰腺CT掃描，以確診是否患AP。

三、治療

糖尿病患者誘發(fā)AP時，由于2種疾病均為多系統(tǒng)的復雜性疾病，因此應根據(jù)不同患者、不同疾病階段采取個體化治療方案。早期密切關注尿糖、尿酮、血脂、肝腎功能及酸堿電解質(zhì)的變化情況，記錄24 h液體出入量，使用小劑量胰島素靜脈滴注。一般入院時胰島素劑量為0.15 U·kg-1·h-1持續(xù)滴注，每30～60 min實時監(jiān)測血糖變化；當血糖低于14～15 mmol/L時，則可將胰島素6～12 U加入500 ml葡萄糖溶液中靜脈滴注，直到患者尿酮轉(zhuǎn)為陰性，此時可將胰島素劑量適當降低，使患者的空腹血糖控制在8 mmol/L以內(nèi)。此外生長抑素的使用也是必不可少的，常用劑量為5～10 mg生長抑素溶于1 000 ml生理鹽水中，24 h持續(xù)靜脈點滴。為防止感染發(fā)生還需預防性使用廣譜抗生素，積極給予禁食水、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、對癥治療等措施，必要時采取手術治療。

綜上所述，糖尿病患者誘發(fā)AP的概率顯著高于正常人群，且其是多種因素共同作用的結(jié)果，應引起臨床醫(yī)師的高度重視。糖尿病患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐時應高度懷疑AP發(fā)生的可能，從而做出早期診斷，并密切關注血糖、血脂、尿酮變化，積極控制血糖，采取及時治療以預防各種并發(fā)癥的發(fā)生，從而有效提高其治愈率。

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