張珂 薛金偉 黃峻嶺 劉杰 劉海彬 宋蓮蓮

食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)是一條人生長發(fā)育過程中特異性增厚的環(huán)形肌，位于食管胃結(jié)合部，寬1～3 cm。1979年，由Liebermann等首次提出了人LES的細(xì)分結(jié)構(gòu)，通過大量解剖學(xué)證據(jù)證實(shí)了人LES的特點(diǎn)，認(rèn)為人LES不同于其他哺乳動物的是其由胃大彎側(cè)的套索肌肉纖維、胃小彎側(cè)的鉤狀肌肉纖維共同構(gòu)成的功能整體[1]。正常的括約肌生理功能由其特殊的解剖結(jié)構(gòu)決定。食管胃結(jié)合部處形成的高壓帶(high-pressure zone，HPZ)起到了生理性屏障的作用，發(fā)揮了抗反流作用。LES的斜行套索纖維、半環(huán)形的鉤狀纖維與鄰近膈腳處組織一起，在包括神經(jīng)、體液等多種因素的共同作用下保持持續(xù)的收縮狀態(tài)，維持了靜息張力以實(shí)現(xiàn)抗反流的作用。人LES作為實(shí)現(xiàn)生理功能有機(jī)整體的部分組織結(jié)構(gòu)，其靜息張力的調(diào)節(jié)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的上游神經(jīng)信號控制下，由多種神經(jīng)遞質(zhì)、激素及自身肌源性因素共同參與完成的。

一、 人LES張力的神經(jīng)調(diào)節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合刺激信號后，傳遞至迷走神經(jīng)背核。信號經(jīng)過進(jìn)一步整理后通過迷走神經(jīng)的傳出神經(jīng)末梢傳導(dǎo)至消化道。與位于食管和LES的肌層內(nèi)腸道運(yùn)動神經(jīng)元形成突觸連接[2-3]，構(gòu)成了食道和LES調(diào)節(jié)的信號通路。興奮性和抑制性通路共同構(gòu)成了迷走神經(jīng)信號通路。興奮性通路的節(jié)前神經(jīng)元和節(jié)后節(jié)后神經(jīng)元均為膽堿能神經(jīng)元。抑制性通路節(jié)前神經(jīng)元為膽堿能神經(jīng)元，節(jié)后神經(jīng)元為非腎上腺非膽堿能神經(jīng)元[4]。興奮性通路受電位刺激后，促使節(jié)后神經(jīng)元末梢釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)、P物質(zhì)等遞質(zhì)[5]，最終促使肌肉纖維收縮。迷走神經(jīng)抑制性通路受神經(jīng)電信號刺激后促使節(jié)后神經(jīng)元釋放一氧化氮(nitric oxide，NO)[6]和血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)[7]等遞質(zhì)，促使LES舒張。但支配LES的信號通路激活后，節(jié)后神經(jīng)元釋放的抑制性和興奮性遞質(zhì)可能還包含其他物質(zhì)[8]，其具體成分類型還有待于進(jìn)一步研究。興奮性和抑制性節(jié)后神經(jīng)元共存于食管和LES的肌層[9]，自身肌源性因素和各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)綜合作用于LES肌層固有的運(yùn)動神經(jīng)元，完成對食管體部運(yùn)動、LES舒張和收縮及LES靜息張力調(diào)節(jié)[10]。

LES的神經(jīng)調(diào)節(jié)從功能學(xué)角度考慮同前所述，接受興奮性、抑制性兩種神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)支配[11-13]。兩種成分調(diào)節(jié)功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)。交感神經(jīng)釋放的遞質(zhì)主要為去甲腎上腺素，副交感主要支配神經(jīng)分為膽堿能和非腎上腺非膽堿能兩大類。副交感神經(jīng)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)包含有以下幾種。

1. Ach：其5個(gè)受體亞型中的M1～3與人LES神經(jīng)調(diào)節(jié)關(guān)系密切。這3種亞型受體激動后均可以升高人LES的靜息張力，但這3個(gè)受體亞型激活后的作用強(qiáng)度差別很大[14]。

2. NO：既往研究已證實(shí)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)是消化道肌層間非腎上腺非膽堿能神經(jīng)叢最主要的遞質(zhì)[15]，其作用是LES肌張力的抑制性調(diào)節(jié)。因此，當(dāng)NO神經(jīng)遞質(zhì)釋放后會使LES發(fā)生舒張[16-19]。1995年Murray等[20]報(bào)道，向人體內(nèi)注射NO失活劑(重組人血紅蛋白)后發(fā)現(xiàn)LES的靜息張力顯著增高，說明NO在LES乃至整個(gè)消化道的運(yùn)動中起著重要作用。

3. VIP：既可以作為胃腸激素調(diào)節(jié)LES張力，也可以作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。VIP的作用是使LES肌張力下降或松弛[21]，但其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4. 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)：一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性胺，參與調(diào)節(jié)許多生理功能。5-HT介導(dǎo)的多種功能是由于哺乳動物胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中存在不同種類的5-羥色胺能受體。所有7個(gè)5-HT受體類型的信使RNA被確定在LES的套索和鉤狀纖維中。在mRNA水平，5-HT3AR和5-HT4R的表達(dá)水平最高，5-HT5AR、5-HT6R和5-HT7R的表達(dá)水平最低；在蛋白水平，5-HT3AR和5-HT4R的表達(dá)水平最高，其次是5-HT1AR和5-HT2AR，5-HT7R的表達(dá)水平也較低。5-HT5AR和5-HT6R蛋白的表達(dá)未得到證實(shí)。作者團(tuán)隊(duì)[22]的研究結(jié)果表明，人LES中可檢測到多種5-HT受體類型，可能與LES功能有關(guān)。

5. 多巴胺(dopamine，DA)：兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要與多巴胺受體(dopamine receptor，DAR)結(jié)合后調(diào)節(jié)平滑肌張力。DAR有D1～5R共5種亞型，不同亞型受體激活后通過對AC的激活和抑制作用發(fā)揮不同生理功能。各亞型受體中，DAR在中低濃度時(shí)對套索纖維僅有松弛作用，而高濃度時(shí)則對人LES的2種肌纖維均有收縮效應(yīng)[23]。DA刺激DAR后，通過不同的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，對食管胃結(jié)合部處的平滑肌張力調(diào)節(jié)作用截然相反[24-25]。其中D1R受體激動后使LES壓力升高，而D2R受體激動使LES松弛。

二、 人LES的自身調(diào)節(jié)

肌源性調(diào)節(jié)是人LES自身調(diào)節(jié)的本質(zhì)。在離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，人LES的2種肌肉纖維(鉤狀纖維、套索纖維)肌條有不同的長度和不同的張力特性。在肌肉初始長度相等的條件下，鉤狀纖維的靜息張力明顯高于套索纖維。這種靜息張力經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不能被河豚毒(tetrodotoxin，TTX)所阻斷，只可以被硝普鈉所阻斷(一種平滑肌松弛劑)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，靜息長度張力效應(yīng)不是神經(jīng)突觸的作用，而是人LES的自身調(diào)節(jié)作用。

自主神經(jīng)系統(tǒng)由消化道肌層中的節(jié)細(xì)胞神經(jīng)叢和神經(jīng)纖維網(wǎng)共同構(gòu)成。在其受到外部神經(jīng)信號傳入影響的同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)各種自我調(diào)節(jié)功能。在正常生理?xiàng)l件下，LES的神經(jīng)調(diào)節(jié)最終也是通過肌層中的節(jié)細(xì)胞神經(jīng)叢和神經(jīng)纖維調(diào)控而實(shí)現(xiàn)的。

三、 人LES的體液調(diào)節(jié)

LES的功能維持除了依靠神經(jīng)調(diào)節(jié)、自身調(diào)節(jié)以外，體液調(diào)節(jié)為另一個(gè)主要調(diào)節(jié)因素。而這一過程是通過配體與受體的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)多種激素類物質(zhì)均可以影響人LES的靜息張力。

1. 速激肽類物質(zhì)：包含有P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A(neurokinin A, NKA)和神經(jīng)激肽B(neurokinin B, NKB)。實(shí)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，通過靜脈注射P物質(zhì)導(dǎo)致其在血液中的濃度一過性增高，人LES肌張力隨P物質(zhì)濃度的增高而增大。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，毒蕈堿受體在此過程中發(fā)揮了部分作用，而靜脈注射NKA也能升高LES的張力，但不依賴于膽堿能機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證明，在人LES離體肌條實(shí)驗(yàn)中，NKA、NKB和P物質(zhì)所誘導(dǎo)的濃度依賴性收縮的強(qiáng)度次序?yàn)镹KA>NKB>P物質(zhì)[27]。

2. 胃動素和胃泌素：胃動素為22個(gè)氨基酸的多肽類胃腸激素，除了可以調(diào)節(jié)LES的收縮，還可提高胃腸道的運(yùn)動性。有研究[28-29]表明，胃動素通過激活平滑肌的胃動素受體產(chǎn)生收縮，其導(dǎo)致的LES壓力增高可以被六甲季銨、阿托品阻斷，證明了迷走神經(jīng)神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后膽堿能神經(jīng)元均參與了此過程。文獻(xiàn)中對胃泌素對調(diào)節(jié)LES的功能觀點(diǎn)并不一致。Allescher等[29]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胃泌素可使人LES壓力升高，排除胃酸引起繼發(fā)性壓力升高的干擾因素后胃泌素這一作用仍然存在。高立平等[30]發(fā)現(xiàn)，胃泌素在人體內(nèi)也可誘導(dǎo)LES出現(xiàn)明顯的收縮。但有研究[31]發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病患兒的LES壓力下降和血胃泌素水平之間關(guān)聯(lián)。胃泌素對LES的作用尚須更深入的研究。

3. 蛙皮素(bombesin，BBS)：既可以是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，也可以促使人LES收縮。BBS是通過誘導(dǎo)各種胃腸激素釋放來實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)作用的。研究[32]發(fā)現(xiàn)，食管平滑肌收縮期肌肉振幅可以被BBS增大，并且這種作用不會被阿托品和酚妥拉明阻斷。BBS相關(guān)肽和雨蛙素對正常人LES平均壓力有下調(diào)作用,而對賁門失馳緩癥患者的LES平均壓力具有升高作用[33]。

4. 膽囊收縮素：作用于LES可導(dǎo)致其收縮。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素靜脈注射入犬體內(nèi)后對LES靜息張力無影響，但在犬胃膨脹之前靜脈注射膽囊收縮素拮抗劑則可以明顯減少一過性LES的松弛[34]。

5. 生長抑素、前列腺素、促胰液素、溶血磷脂酸和β腎上腺素：生長抑素在生理劑量時(shí)即可以刺激食管平滑肌收縮，并降低LES的壓力；同時(shí)可以抑制胃動素和胃泌素等胃腸激素的分泌[35]。前列腺素和促胰液素對LES的作用還需要進(jìn)一步研究探討。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)是一種生物活性脂質(zhì)，參與胃腸道發(fā)生的各種生理和病理過程。它通過LPA1～6六種不同類型的受體起作用。定量PCR和Western印跡法分析LPA1～6受體在人LES肌纖維中的表達(dá)，LPA1受體mRNA和蛋白的普遍存在表明LPA1受體可能參與人LES功能的調(diào)節(jié)[36]。β-腎上腺素能受體被認(rèn)為是平滑肌功能的重要調(diào)節(jié)因子。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，β1-AR、β2-AR、β3-AR在人LES中均有表達(dá)，可能與LES功能有關(guān)；但這幾類胃腸道激素類物質(zhì)對LES的舒縮調(diào)節(jié)作用均較小。

隨著研究的不斷進(jìn)展，未來食管胃結(jié)合部的功能也會進(jìn)一步明確。神經(jīng)、自身和體液激素對LES的調(diào)節(jié)作用也不斷被發(fā)現(xiàn)，未來食管動力性疾病的藥物治療方法可能會取代外科手術(shù)。