郎曉嵐，苗樹川，孫曉培

在組織病理學上，腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指由于腦內(nèi)微小血管（＜200 μm）病變導致血管周圍的含鐵血黃素沉積，含鐵血黃素為順磁性物質(zhì)，在磁共振梯度回波成像（T2*-weighted gradient-recalled echo，T2*-GRE）及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上表現(xiàn)為小的、圓形、質(zhì)地均一的信號缺失區(qū)[1-2]。CMBs與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變同屬于腦小血管病變，并且作為腦小血管病的一種影像學標志。既往認為CMBs并不會引起臨床癥狀，但是David J Werring等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與認知功能障礙相關。近年來，關于CMBs與認知功能障礙相關性的研究已然成為熱點。本文就CMBs導致認知功能障礙的機制進行綜述，期望為臨床治療及延緩高危人群的認知衰退提供幫助。

1 腦微出血的概念及流行病學

CMBs是腦內(nèi)微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，以含鐵血黃素為主要成分的血液裂解產(chǎn)物在腦微小血管周圍間隙沉積。隨著T2*-GRE及SWI影像技術(shù)的應用，CMBs逐漸被人們熟知并受到重視。CMBs最常見的危險因素為高血壓及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）[4]。CMBs的概念最先是由于其與顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的相關性而被報道出來的[5]。此后，很多關于CMBs和ICH及其他疾病關系的研究便開始不斷增加。2008年Yusuke Yakushiji等[6]首次報道了CMBs與整體認知功能下降相關，并且獨立于其他腦血管病危險因素。由于研究中應用的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像學技術(shù)和研究人群的不同，目前報道的幾種疾病中CMBs發(fā)生率的變化范圍很大：ICH中為47%～80%、缺血性卒中為18%～71%、認知功能障礙或癡呆為17%～46%[7]。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs同樣會出現(xiàn)在正常人群中，發(fā)生率甚至能達到23.5%，并且發(fā)病率會隨著年齡的增長而升高，在60～69歲人群中發(fā)病率是17.8%，在80～99歲人群中發(fā)病率是38.3%[8]。

2 腦微出血與認知功能障礙

在David J Werring等[3]的研究中比較了存在CMBs和無CMBs患者的多重認知域的表現(xiàn)，在匹配了年齡、性別、智力水平、腦白質(zhì)高信號的范圍、缺血性卒中的類型及部位等因素后，發(fā)現(xiàn)CMBs患者執(zhí)行功能障礙發(fā)生率明顯增高（60%vs30%），并且，Logistic回歸分析顯示CMBs是執(zhí)行功能障礙的獨立危險因素。在有執(zhí)行功能障礙的患者中，CMBs多見于額葉及基底節(jié)。這些結(jié)果提示：CMBs可能對認知功能有著不利的影響；CMBs的分布與受累的認知功能域之間有著解剖學上的關聯(lián)，提示CMBs對于認知域基礎解剖組織學上的直接損傷可能是潛在的病理學機制。后期的研究也得出相似的結(jié)論，Sang Won Seo等[9]在皮質(zhì)下血管性癡呆的患者中研究了CMBs對多重認知域的獨立影響，結(jié)果提示CMBs不僅能夠影響執(zhí)行功能，還對記憶、語言以及視空間功能有著同樣的影響。

隨著MRI技術(shù)的迅猛發(fā)展，近年來，關于CMBs與認知功能障礙相關性的研究層出不窮。有研究提示CMBs與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的臨床表現(xiàn)及生物學標記物相關，這提示AD的病理進程中可能包含CMBs[10]。有學者認為作為AD發(fā)病機理中的重要危險因素，CMBs對伴有血管壁破壞的β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）沉積有著促進作用[11]。而且，CMBs與CAA之間的聯(lián)系比腦血管疾?。╟erebral vascular disease，CVD）更加緊密[12]。

關于CMBs在其他神經(jīng)變性病癡呆中作用的研究相對較少。即使應用較高場強的MRI，額顳葉癡呆中的CMBs亦很少被探及，其可能原因是額顳葉癡呆無淀粉樣變的病理過程，并且發(fā)病年齡均較小[13]。此外，路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）因與AD有著相似的病理進程（包括淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)）受到更多的關注。病理學研究顯示，DLB與AD共存的病理過程占神經(jīng)變性病癡呆患者總?cè)藬?shù)的15%～76%[14-15]。2013年，日本學者Toshiya Fukui等[16]的研究提示，在DLB中有著更多數(shù)量的CMBs，與既往研究顯示的AD患者CAA程度較重的枕葉中CMBs的數(shù)量也最多的現(xiàn)象不同，該研究中DLB患者并沒有枕葉優(yōu)勢的CMBs。該結(jié)論推翻了AD與DLB有相似CMBs發(fā)生率的假設。2015年有學者探索研究了CMBs在DLB和帕金森病癡呆（Parkinson's disease dementia，PDD）患者中的發(fā)生率及分布，結(jié)果提示，DLB患者相比PDD患者有著更高的CMBs負荷。此外，韓國學者Jung Seok Lee等[17]進行了一項關于CMBs與伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）關系的研究，其目的為評估CMBs是否與表現(xiàn)為癥狀性卒中的CADASIL存在相關性以及比較癥狀性卒中及非癥狀性卒中CADASIL患者是否存在著不同的CMBs分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較多基底神經(jīng)節(jié)及小腦的CMBs分布及負荷可作為預測癥狀性卒中CADASIL的臨床標志。

3 腦微出血的分布與認知功能障礙

不同部位的CMBs可能會導致不同的臨床表現(xiàn)。CMBs大體上可分為深部或幕下（deep or infratentorial，DI）CMBs和腦葉（strictly lobar，SL）CMBs兩種類型，而這兩種類型的發(fā)病率均與年齡增長呈正相關。DI-CMBs和SL-CMBs分別與高血壓及APOE ε4基因型相關。所以，DI-CMBs通常與高血壓性血管病相關，而SL-CMBs通常與CAA相關[2，18-19]。2011年荷蘭阿納姆內(nèi)梅亨大學彌散張量和磁共振成像的隊列研究（The Radboud University Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance Cohort，RUN DMC）發(fā)現(xiàn)CMBs與認知功能減退相關，并且，CMBs的不同部位分布在這種聯(lián)系中扮演著重要的角色，其中，位于額顳葉的CMBs及腦深部的CMBs與認知功能減退相關性更高[20]。Dymph J. Mesker等[21]進行的研究同樣有相似結(jié)果，腦葉CMBs更多地出現(xiàn)在顳葉。然而，2016年Chih-Ping Chung等[22]學者的研究結(jié)果提示，DI-CMBs以及基底神經(jīng)節(jié)的微出血（basal ganglia CMBs，BG-CMBs）與認知功能障礙無明確相關性，相反，SL-CMBs的受試者在簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）（整體認知功能）、中文版語言學習實驗（Chinese version of the verbal learning test，CVVLT）（動詞記憶）、泰勒復雜數(shù)字測試以及畫鐘測試（視空間執(zhí)行功能）中分值均明顯降低，這說明SL-CMBs與整體認知功能及視空間執(zhí)行功能減退相關。Hirofumi Matsuyama等[23]就關于CMBs分布與認知功能障礙關系進行研究，回顧性分析了213例患者的臨床資料，其排除標準為：認知功能正常，可治愈性癡呆，神經(jīng)心理學及MRI檢查不足的患者。在對CMBs患者的分析中發(fā)現(xiàn)：①癡呆家族史與SL-CMBs組相關，單獨DI-CMBs組更有發(fā)生高血壓的可能；②相比SL-CMBs，混合部位微出血（mixed CMBs，M-CMBs）的患者有更多數(shù)量的腦葉CMBs；③SL-CMBs患者的CMBs最多發(fā)生在枕葉，其次為頂葉，并且，M-CMBs組在枕葉上有更多的CMBs分布。Irene B. Meier等[24]用回顧性縱向設計評估了作為CAA標志的腦葉微出血與認知功能下降之間的關系，認為腦葉CMBs僅與速度/執(zhí)行功能下降相關，且具有2個或2個以上腦葉CMBs的患者相比少于2個腦葉CMBs者有更明顯的速度/執(zhí)行功能下降，這與之前的一些研究相一致[6，10]。

4 腦微出血致認知功能下降機制

CMBs在AD的病理生理進程中起著重要的作用，通過研究CMBs導致AD的機制，可能有助于對新型免疫治療劑的研發(fā)。Gloria C.Chiang等[25]研究了腦內(nèi)CMBs分布與AD的病理進程中相關性，發(fā)現(xiàn)異常的腦脊液Aβ水平與≥3處腦葉CMBs相關，然而與深部灰質(zhì)或幕下的CMBs無相關性；腦葉CMBs更傾向于與異常的腦脊液p-Tau蛋白（cerebrospinal fluid p-Tau，CSF p-Tau）水平相關；腦葉CMBs與縱向認知功能下降明確相關。該結(jié)果表明不同分布的CMBs在AD的病理進程中產(chǎn)生不同的作用。Sara Shams等[26]研究了CMBs與Aβ42之間的關系，闡述了大腦及脈管系統(tǒng)中Aβ42的沉積、腦脊液中T-tau及P-tau的水平，神經(jīng)損傷及纖維纏結(jié)的程度，以及代表血腦屏障破壞的腦脊液/人血白蛋白比。結(jié)果提示，存在≥6處CMBs患者的Aβ42水平明顯低于僅有1處CMBs或無CMBs的患者；相比無CMBs的AD患者，T-tau和P-tau水平在≥6處CMBs的患者中更低，腦脊液/人血白蛋白比增加；關于血管性癡呆的獨立分析顯示，CSF和CMBs的數(shù)量無顯著相關；相比無CMBs的血管性癡呆患者，存在≥6處CMBs的患者中T-tau和P-tau水平更低，但腦脊液/人血白蛋白比并沒有顯著差異。Maartje I. Kester等[27]的研究同樣得出相似結(jié)論。這兩項研究均認為，存在CMBs的AD和血管性癡呆患者中Aβ42水平會更低，而CMBs并不會引起T-tau和P-tau的顯著變化。在Sara Shams[28]的另一項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs與低Aβ水平和高腦脊液/人血白蛋白比相關性最高。相反，深部及幕下CMBs與高Aβ42水平及低tau相關。這提示CMBs在AD的病理進程中起著重要的作用。該結(jié)果與Jeroen D C及Gloria C. Chiang研究結(jié)果一致[10，25]。通過得出多發(fā)CMBs患者存在T-tau和P-tau的升高以及腦葉CMBs患者存在P-tau的升高這樣的結(jié)果，從而推測出CMBs與神經(jīng)變性相關。

綜上所述，隨著T2*-GRE及SWI影像技術(shù)的不斷成熟，越來越多的CMBs被檢測出來。多數(shù)研究提示CMBs包括數(shù)量及分布與認知功能障礙存在相關性。CMBs導致認知功能障礙的分子生物學機制以及CMBs與認知功能障礙分子生物學標記物的相關性仍有待解決。更加敏感的MRI技術(shù)以及影像學標記物和生物學標記物可能會為未來的臨床決策及研究提供更好的幫助。

【點睛】腦微出血數(shù)量及分布與認知功能障礙存在相關性，其導致認知功能障礙的分子生物學機制及預測價值尚無定論。