鄔剛，戰(zhàn)麗萍，安明順，李妍平，李楊，涂坤，王晉

腦梗死是具有較高發(fā)病率、病死率和致殘率的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近年的研究發(fā)現(xiàn)腦梗死急性期患者可發(fā)生不同程度的認(rèn)知功能障礙，并影響預(yù)后[1]。因此，對腦梗死患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估和干預(yù)非常重要[2]。丁苯酞注射液可以通過重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、改善腦血流灌注、保護(hù)細(xì)胞線粒體功能、改善局部腦組織能量代謝等途徑修復(fù)患者缺血區(qū)神經(jīng)功能損傷，從而達(dá)到改善神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的作用[3]。磁共振動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)灌注加權(quán)成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI）技術(shù)具有無放射危害、簡單、易行、患者耐受性好、成像清晰、對血流動力學(xué)參數(shù)測定偏差小等特點(diǎn)。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）作為最常用的認(rèn)知功能評測工具，對輕到中度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知評測有較好的信度和效度。本研究采用DSC-PWI技術(shù)對伴有認(rèn)知功能障礙的腦梗死急性期患者應(yīng)用丁苯酞注射液治療前后缺血區(qū)的腦血流灌注的變化進(jìn)行研究，并與患者M(jìn)oCA評分的改善情況進(jìn)行相關(guān)性分析，為臨床使用丁苯酞注射液治療腦梗死急性期患者的認(rèn)知功能障礙提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 選擇2016年9月-2017年9月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病并在48 h內(nèi)就診；②年齡18～60歲；③符合《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)存在腦梗死病灶，臨床診斷為急性期腦梗死；④可以完成MoCA量表評定；⑤符合《中國卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》中卒中后認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；⑥入院時MoCA評分＜26分，漢密爾頓焦慮抑郁量表＜17分；⑦患者簽署知情同意書。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、外周血液病、竇性心動過緩患者；②MRI明確顱內(nèi)出血性疾病、頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、基底動脈等顱內(nèi)血管狹窄或閉塞患者；③并發(fā)惡性腫瘤或正在進(jìn)行抗腫瘤治療患者；④昏迷、氣管切開、嚴(yán)重癡呆和精神異常、失語、胃管反流及不能理解和配合認(rèn)知功能評定的患者；⑤既往對丁苯酞有過敏史患者；⑥正在參加其他干預(yù)性臨床研究患者；⑦對釓噴酸葡胺過敏或體內(nèi)有金屬物體而不能行MRI患者。

受試者退出標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)過敏反應(yīng)、病情惡化、可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件患者；②受試者在臨床研究過程中主動退出臨床研究患者。

1.2 分組、治療方法及研究流程 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。對照組給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078）口服100 mg/d，阿托伐他汀鈣片（Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國藥準(zhǔn)字20120050）口服20 mg/d，胞磷膽堿0.5 g/d靜脈滴注，同時預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，對于合并基礎(chǔ)疾病患者給予相應(yīng)支持治療。

觀察組在對照組治療方法基礎(chǔ)上，給予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041）治療，每12 h靜滴100 ml，每次靜滴時間控制在50 min以上，連續(xù)使用14 d。

觀察組、對照組于治療前、治療14 d后行MoCA評定和DSC-PWI檢查各1次。

1.3 磁共振成像方法

1.3.1 常規(guī)掃描 采用SEMENS Verio 3.0T磁共振掃描儀。頭線圈取橫斷面定位掃描基線，掃描范圍覆蓋整個大腦和小腦。掃描序列包括：橫軸位T1加權(quán)成像（T1weighted imaging，T1WI）：重復(fù)時間（repetition time，TR）=2500 ms，回波時間（echo time，TE）=9.5 ms，反轉(zhuǎn)時間（inversion time，TI）=1034.9 ms，接收帶寬（band width，BW）=260 Hz，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）=150°；橫軸位T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI）：TR=5500 ms，TE=92 ms，BW=220 Hz，F(xiàn)A=150°；橫軸位T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）：TR=8500 ms，TE=102 ms，TI=2690 ms，BW=283 Hz，F(xiàn)A=150°；彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）采用平面回波（echo plannar imaging，EPI）序列：TR=6300 ms，TE=96 ms，BW=996 Hz，F(xiàn)A=90°，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值為0和1000 s/mm2。以上常規(guī)掃描定位平行于顱腦前后聯(lián)合，視野（field of view，F(xiàn)OV）240 mm×240 mm，共21層，層厚5 mm。

1.3.2 DSC-PWI掃描及圖像融合 檢查前于患者肘靜脈放置一20 G的靜脈插管（蘇州林華醫(yī)療器械股份有限公司），使用medtron高壓注射器經(jīng)靜脈插管快速團(tuán)注釓噴酸葡胺（規(guī)格15 ml∶7.04 g，制造商：北京北陸藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10860001），劑量0.1 mmol/kg，主要速率4 ml/s，隨后立即推注相同體積生理鹽水，注射速率為4 ml/s。應(yīng)用單次激發(fā)梯度回波EPI序列，掃描參數(shù)TR=1550 ms，TE=32.0 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，共19層，總掃描時間84 s，激勵次數(shù)1次，完成DSCPWI掃描后，每個掃描層面共獲得50幀連續(xù)圖像，用于腦血流灌注分析。圖像融合選擇DWI改變明顯的層面作為基礎(chǔ)，對缺血區(qū)域進(jìn)行圖像透明化處理，然后選擇與上述基礎(chǔ)DWI掃描相同或最接近的層面的灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）參數(shù)圖像，與透明化后的DWI圖像選擇相同放大倍數(shù)進(jìn)行疊加，完成圖像融合。

1.3.3 PWI圖像處理、感興趣區(qū)選擇及相對值計算 將數(shù)據(jù)輸入MRI數(shù)據(jù)后處理工作站，重建DSC-PWI各參數(shù)圖像，在缺血區(qū)內(nèi)選擇3個感興趣區(qū)（region of interest，ROI），再選擇ROI的對側(cè)鏡像點(diǎn)，避開大血管和腦室，每個ROI區(qū)選擇50～100個像素。選取大腦前動脈、上矢狀竇作為輸入動脈及輸出靜脈的參考指標(biāo)，以此生成時間-信號強(qiáng)度曲線，分析計算所有動態(tài)圖像，取樣面積0.16 cm2，得到ROI區(qū)腦血流灌注偽彩圖及具體參數(shù)值，灌注參數(shù)包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）和達(dá)峰時間（time to peak，TTP），記錄數(shù)值并計算平均數(shù)，錄入軟件數(shù)據(jù)庫。所有患者PWI、DWI圖像均由2位有多年閱片經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生分別閱讀解析并達(dá)成一致意見。本研究將CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值納入分析。上述比值為缺血區(qū)ROI信號平均值與其鏡像點(diǎn)信號平均值之比。

1.4 神經(jīng)心理學(xué)評估 采用背景版改良MoCA量表測定認(rèn)知功能。由2名受過專門培訓(xùn)的臨床醫(yī)生進(jìn)行評估，采用標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語，使用統(tǒng)一問卷。＜26分提示認(rèn)知功能存在異常。如患者的受教育時間＜12年則得分加1分以校正文化程度影響。每名患者于治療前、治療14 d后分別進(jìn)行1次MoCA評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，連續(xù)性變量以表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。觀察組治療后MoCA總分與CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值變化的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 本研究共入組患者80例，對照組、觀察組各40例，全部完成研究。兩組年齡、性別、受教育程度、高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、飲酒等病史差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療前CBV比值、CBF比值、MTT比值和TTP比值、MoCA各亞項(xiàng)評分、總評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組治療后灌注參數(shù)比較 兩組治療2周后PWI參數(shù)CBF比值、CBV比值均有提高，MTT比值和TTP比值均有降低，且觀察組CBF比值和CBV比值提高、MTT比值和TTP比值降低高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示觀察組患者使用丁苯酞注射液后病灶區(qū)腦血流灌注較對照組有明顯改善（表2）。

2.3 兩組治療后MoCA評分比較 兩組治療2周后MoCA各亞項(xiàng)評分和總評分均提高，且觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.4 觀察組治療前后灌注參數(shù)與MoCA總評分的相關(guān)性 觀察組患者治療前后的CBF比值、CBV比值與MoCA總評分呈正相關(guān)（r=0.474，P=0.013；r=0.282，P=0.027）；MTT比值和TTP比值與MoCA總評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.294，P=0.021；r=-0.382，P=0.019），提示觀察組患者缺血區(qū)腦血流灌注與認(rèn)知障礙改善程度有明顯相關(guān)性（圖1～圖4）。

3 討論

腦梗死急性期患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是腦血管病變損傷額葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及邊緣系統(tǒng)等部位，影響記憶、注意、執(zhí)行、判斷、理解和語言等高級認(rèn)知功能[5-6]。也有研究表明梗死部位缺血區(qū)域發(fā)生缺血、缺氧，造成與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬組織損傷，神經(jīng)元釋放谷氨酸聚集在細(xì)胞突觸間隙內(nèi)，導(dǎo)致N-甲基-D-門冬氨酸通道開放，大量Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)，使自由基產(chǎn)生增加，引起脂質(zhì)過氧化，促使腦細(xì)胞變性壞死或凋亡，引起腦室周圍組織白質(zhì)疏松，腦組織萎縮，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[7-10]。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組治療后灌注參數(shù)比較

表3 兩組治療后MoCA評分比較

圖1 CBF比值與MoCA相關(guān)性

圖2 CBV比值與MoCA相關(guān)性

圖3 MTT比值與MoCA相關(guān)性

圖4 TTP比值與MoCA相關(guān)性

丁苯酞的作用機(jī)制包括提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素水平、抑制谷氨酸釋放、選擇性抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物活性、抑制血小板聚集、保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整、解除微血管痙攣、增加缺血區(qū)腦血流和改善腦微循環(huán)、促進(jìn)新生血管生成等來增加缺血區(qū)周圍血管數(shù)量及血流量[11-12]。另外還能提高抗氧化酶活性，抑制自由基產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生，保護(hù)線粒體，從而減少腦細(xì)胞的死亡，從而達(dá)到減輕神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的作用[13-15]。

本研究使用DSC-PWI技術(shù)對兩組患者治療前后缺血區(qū)的腦血流灌注狀況進(jìn)行了評估。由于兩組患者梗死區(qū)域不同、缺血區(qū)及鏡像區(qū)基礎(chǔ)灌注有差異，可能影響ROI測定的真實(shí)性，因此本研究對缺血區(qū)ROI與其鏡像點(diǎn)信號值的比值進(jìn)行統(tǒng)計分析，使不同的患者具有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，研究可信度較高。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組使用丁苯酞注射液后CBF與CBV比值較對照組有顯著提高。CBF提高提示局部微循環(huán)血管血流速度的增加，CBV提高代表缺血區(qū)域出現(xiàn)明顯的血流代償，局部高灌注，有研究提示經(jīng)血管再通治療后梗死區(qū)域局部腦組CBF、CBV增加幅度超過鏡像區(qū)1/5時，患者臨床癥狀可能出現(xiàn)同步好轉(zhuǎn)[16]。本研究中觀察組治療后MTT與TTP比值較治療前明顯降低，提示缺血區(qū)血流通過時間明顯縮短、局部微循環(huán)淤滯現(xiàn)象得到明顯改善。本研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療前后的MoCA量表總評分的變化與腦血流灌注參數(shù)的變化具有相關(guān)性，原因可能為局部血流動力學(xué)的改善顯著降低了自由基的產(chǎn)生，線粒體功能得到保護(hù)，因此炎性因子釋放明顯減少，也與丁苯酞注射液開放側(cè)支循環(huán)的獨(dú)特藥理機(jī)制有關(guān)。

本研究樣本量較小，且患者非連續(xù)性入組，可能有一定的選擇偏移。另外，本研究沒有進(jìn)行隨訪，沒有分析丁苯酞注射液對腦梗死患者認(rèn)知功能的長期影響，需要更大樣本量并隨訪長期預(yù)后的研究探討丁苯酞對腦梗死患者功能預(yù)后及認(rèn)知功能的長期影響。

【點(diǎn)睛】通過病例對照研究顯示丁苯酞注射液可以改善伴有認(rèn)知功能障礙的急性缺血性卒中患者的認(rèn)知功能和腦血流灌注，且改善的認(rèn)知功能與腦血流灌注有相關(guān)性。