李小兵 張儒舫 沈立 龔瑾 李佳 謝業(yè)偉 單興

臨床研究

體外循環(huán)實施萬汶預(yù)充策略對嬰幼兒心臟術(shù)后凝血功能及臨床轉(zhuǎn)歸的影響

李小兵 張儒舫 沈立 龔瑾 李佳 謝業(yè)偉 單興

目的 探討體外循環(huán)期間采用人工膠體萬汶預(yù)充策略對嬰幼兒術(shù)后凝血功能及臨床轉(zhuǎn)歸的影響，評價其能否安全用于嬰幼兒，為臨床節(jié)約血漿提供依據(jù)。方法 選擇2017年2～5月?lián)衿谛邢忍煨孕呐K病矯治術(shù)患兒80例。隨機將患兒分為血漿組和萬汶組，各40例。統(tǒng)計兩組患兒性別、年齡、體重、病種、手術(shù)切口方式及術(shù)前、術(shù)后凝血功能7項檢測；術(shù)前、術(shù)后血漿膠體滲透壓；術(shù)前、術(shù)中、改良超濾后、出院紅細胞壓積；術(shù)前、術(shù)后血小板計數(shù)；術(shù)前、術(shù)后的血栓彈力圖參數(shù)；術(shù)后24 h引流量、呼吸機使用時間、監(jiān)護室逗留時間、住院時間、術(shù)后血漿使用率、術(shù)后紅細胞使用率、術(shù)后凝血酶原復(fù)合物使用率。結(jié)果 兩組患兒均痊愈出院。兩組術(shù)后膠體滲透壓［（14.76±1.33）mm Hg比（14.90±1.02）mm Hg］、凝血反應(yīng)時間（R）［（8.23±2.28）min 比（7.96±3.00）min］、血塊形成時間（K）［（4.65±2.27）min 比（3.74±2.01）min］、圖像開口夾角（Angle）［（44.23±9.12）°比（48.03±8.46）°］、凝血綜合指數(shù)（CI）［（-6.08±3.22）mm 比（-4.78±2.91）mm］、術(shù)后血小板［（289.15±102.94）×109比（300.00±85.66）×109］組間比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組術(shù)后 24 h 胸引量［（23.00±7.90）ml比（20.75±7.21）ml］、術(shù)后血漿使用率（10%比 7.5%）、呼吸機使用時間［（19.31±22.59）h 比（22.45±25.92）h］、凝血酶原復(fù)合物使用率（5.0%比 7.5%）、住院時間［（14.27±4.75）d比（13.77±4.82）d］組間比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 采用萬汶替代血漿用于嬰幼兒體外循環(huán)預(yù)充，對術(shù)后凝血功能未產(chǎn)生顯著不利影響，對臨床轉(zhuǎn)歸無明顯影響，未增加患兒術(shù)后并發(fā)癥。嬰幼兒先心病手術(shù)中萬汶可安全用于體外循環(huán)預(yù)充。

萬汶； 體外循環(huán)； 血栓彈力圖； 凝血功能

嬰幼兒因自身血容量有限，心臟手術(shù)圍術(shù)期輸注異體血難以避免。嬰幼兒體外循環(huán)預(yù)充大部分采用血漿來維持血漿膠體滲透壓，但近年來血源緊張和血漿輸注相關(guān)并發(fā)癥問題日益明顯[1,2]。如何少輸血是減少嬰幼兒術(shù)后并發(fā)癥的重要工作。人工膠體羥乙基淀粉130/0.4（萬汶）已在臨床廣泛應(yīng)用，但對嬰幼兒凝血功能影響研究不多。本研究通過對80例體外循環(huán)手術(shù)患兒相關(guān)指標的比較，以觀察使用萬汶后對嬰幼兒凝血功能及臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究通過上海市兒童醫(yī)院倫理委員會批準，所有患兒家長均于術(shù)前簽署知情同意書。2017年2～5月在我院體外循環(huán)下行心臟外科手術(shù)的80例患兒納入研究對象。納入標準：年齡3個月至3歲；術(shù)前血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能正常；術(shù)前2周內(nèi)未使用影響凝血功能的藥物。剔除標準：體外循環(huán)時間＞180 min；急診手術(shù)、再次手術(shù)患兒；術(shù)中血漿與萬汶混用預(yù)充；臨床資料不完善。

1.2 研究方法 采用隨機數(shù)字表法將患兒分為血漿組和萬汶組，各40例。圍術(shù)期患兒紅細胞壓積（Hct）低于30%，輸注庫血。

1.3 麻醉及體外循環(huán) 術(shù)前30 min均給患兒咪達唑侖0.5 mg/kg口服（最大劑量10 mg）。入手術(shù)室后行靜脈麻醉誘導(dǎo)和氣管插管，壓力控制通氣。麻醉誘導(dǎo)用咪達唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼2.0 μg/kg和羅庫溴銨0.6 mg/kg。術(shù)中麻醉維持：吸入七氟烷，舒芬太尼 3 μg·kg-1·h-1、羅庫溴銨 1 mg·kg-1·h-1持續(xù)泵入。體外循環(huán)物品：滾壓泵（STOCKERT C5，德國）；膜式氧合器為Medtronic公司（Medtronic 3301，美國）或 Terumo公司（Terumo Baby-Rx05，日本）；超濾器（TerumoHC05S，日本或 Medos MEHFOS0025，意大利）。體外循環(huán)方案：采用醋酸鈉林格液為基礎(chǔ)預(yù)充液，預(yù)充完畢加入5%碳酸氫鈉 20～30 ml、10%葡萄糖酸鈣 5 ml、紅細胞 0～1 單位及肝素10～20 mg。血漿組給予血漿50～150 ml；萬汶組給予萬汶80～200 ml（最大值25 ml/kg）。體內(nèi)肝素2.5 mg/kg，激活全血凝固時間（ACT）＞480 s后開始體外循環(huán)。冷晶體delNido液行術(shù)中心肌保護，術(shù)中維持紅細胞壓積高于23%，術(shù)中保持靜脈混合血氧飽和度高于65%，體外循環(huán)期間流量100～150 ml/min，平均動脈壓維持在 30～60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。術(shù)中常規(guī)超濾、平衡超濾，停機后行改良超濾。

1.4 觀察指標 兩組患兒術(shù)前一般資料：性別、年齡、體重、病種、手術(shù)切口方式，以及術(shù)前凝血功能7項檢測（SYSMEX Ca-1500，日本）包括凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-D二聚體（D-D）和纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）。術(shù)前、術(shù)后血漿膠體滲透壓；術(shù)前、術(shù)中、改良超濾后、出院紅細胞壓積；術(shù)前、術(shù)后血小板計數(shù)；兩組患兒萬汶或血漿使用量；術(shù)前、術(shù)后血栓彈力圖（LEPU-8800，北京樂普）包括凝血反應(yīng)時間（R值）、血塊形成時間（K 值）、圖像開口夾角（Angle）、最大振幅（MA）、凝血綜合指數(shù)（CI）；術(shù)后 24 h引流量、呼吸機使用時間、監(jiān)護室逗留時間、住院時間、術(shù)后血漿使用量（率）、術(shù)后紅細胞使用率、術(shù)后凝血酶原復(fù)合物使用率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計量資料以±s表示，分組數(shù)據(jù)采用t檢驗；樣本總數(shù)不同均數(shù)比較采用方差分析。計數(shù)資料率的比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患兒性別、年齡、體重、病種、手術(shù)切口方式及術(shù)前凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-D二聚體（D-D）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 術(shù)中指標比較 兩組患兒體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、術(shù)前紅細胞壓積、術(shù)中紅細胞壓積、改良超濾后紅細胞壓積、出院紅細胞壓積、術(shù)前膠體滲透壓、術(shù)后膠體滲透壓組間比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。兩組患兒術(shù)中紅細胞壓積、出院紅細胞壓積與術(shù)前紅細胞壓積組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患兒術(shù)前一般情況及凝血功能指標比較（±s）

表1 兩組患兒術(shù)前一般情況及凝血功能指標比較（±s）

萬汶組 40 17/23 12.87±8.47 9.29±2.79 8/32 24/16血漿組 40 16/24 13.17±8.20 8.93±3.11 9/31 22/18纖維蛋白原降解產(chǎn)物（μg/ml）萬汶組 11.53±0.66 0.99±0.05 31.39±6.23 1.77±0.48 20.43±2.94 0.17±0.06 1.70±0.85血漿組 11.52±0.64 0.99±0.06 33.09±5.76 1.86±0.45 20.88±1.65 0.24±0.23 1.64±0.61 P值 0.972 0.955 0.306 0.239 0.386 0.083 0.736組別 凝血酶原時間（s）國際標準化比值（INR）活化部分凝血活酶時間（s）纖維蛋白原（g/L）凝血酶時間（s）D-D二聚體（mg/L）

表2 兩組患兒術(shù)中各指標比較（±s）

表2 兩組患兒術(shù)中各指標比較（±s）

注：與本組術(shù)前紅細胞壓積比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)體外循環(huán)時間（min）主動脈阻斷時間（min）術(shù)前紅細胞壓積（%）術(shù)中紅細胞壓積（%）改良超濾后紅細胞壓積（%）出院紅細胞壓積（%）術(shù)前膠體滲透壓（mm Hg）術(shù)后膠體滲透壓（mm Hg）萬汶組 40 60.72±25.46 27.80±19.48 35.53±3.92 28.02±2.71a 37.58±2.19 38.28±2.29a血漿組 40 59.40±27.33 31.55±22.66 34.95±3.55 27.22±2.49a 38.33±2.91 39.16±2.82a 14.60±1.51 14.76±1.33 14.60±1.23 14.90±1.02

表3 兩組患兒體外循環(huán)前后血栓彈力圖及血小板指標比較

2.3 兩組患兒體外循環(huán)前后血栓彈力圖及血小板指標比較 兩組患兒術(shù)前、術(shù)后的凝血反應(yīng)時間（R）、血塊形成時間（K）、圖像開口夾角（Angle）、最大振幅（MA）、凝血綜合指數(shù)（CI）組間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表3。兩組患兒術(shù)后、術(shù)前的凝血反應(yīng)時間（R）、血塊形成時間（K）、圖像開口夾角（Angle）、最大振幅（MA）、凝血綜合指數(shù)（CI）組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。兩組患兒術(shù)前、術(shù)后的血小板（plt）值組間、組內(nèi)比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組患兒術(shù)后臨床指標比較 兩組患兒24 h胸引量（ml）、術(shù)后紅細胞使用率（%）、術(shù)后血漿使用率（%）、術(shù)后血漿使用量（ml）、呼吸機使用時間（h）、凝血酶原復(fù)合物使用率（%）、監(jiān)護室逗留時間（h）、住院時間（d）比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒術(shù)后臨床指標比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表4 兩組患兒術(shù)后臨床指標比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

住院時間（d）萬汶組 40 23.00±7.90 4（10.0） 9（22.5） 27.50±55.41 19.31±22.59 2（5.0） 54.03±32.41 14.27±4.75血漿組 40 20.75±7.21 3（7.5） 10（25.0） 30.00±60.76 22.45±25.92 3（7.5） 66.62±50.93 13.77±4.82組別 例數(shù) 24 h胸引量（ml）術(shù)后紅細胞使用率術(shù)后血漿使用率術(shù)后血漿使用量（ml）呼吸機使用時間（h）凝血酶原復(fù)合物使用率監(jiān)護室逗留時間（h）

3 討論

在小兒先天性心臟體外循環(huán)手術(shù)后出現(xiàn)凝血功能障礙和血小板功能不全十分常見，停機后更易引起術(shù)后出血量增多等不良后果[3]。因此，國內(nèi)外心臟中心廣泛采用血漿用于小兒體外循環(huán)預(yù)充以提供足夠的纖維蛋白原，保障術(shù)后凝血功能[4]。但有報道，研究中顯示預(yù)防性應(yīng)用新鮮冰凍血漿并沒有顯著的臨床收益[5]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，異體血會增加血液疾病傳播發(fā)生，引起肺腎損傷，增加心臟手術(shù)死亡率及致殘率[6]。目前市面上主要的人工膠體是羥乙基淀粉和琥珀酰明膠。有研究報道，琥珀酰明膠可能會損害血小板功能，降低von Willebrand和Ⅷ：C因子濃度，可能對凝血功能有抑制作用[7]。而王甜等[8]報道，對于常規(guī)行先心病矯治術(shù)患兒，根據(jù)臨床指南合理應(yīng)用琥珀酰明膠替代血漿用于體外循環(huán)預(yù)充是可行的。6%羥乙基淀粉130/0.4是一類由支鏈淀粉衍生出的高相對分子質(zhì)量復(fù)合物。從20世紀70年代起，以羥乙基淀粉作為容量替代和血液稀釋的血漿代用品開始在臨床上大量使用。萬汶作為第三代羥乙基淀粉130/0.4為中分子量、低取代級的溶液，藥品說明書明確可用于嬰幼兒。Waitzinger等[9]的研究表明，萬汶容量效應(yīng)100%，平臺效應(yīng)4～6 h，血漿半衰期t1/2α為1.4 h，t1/2β 為 12.1 h，膠體滲透壓 36 mm Hg，pH值4.0～6.6。有研究表明，萬汶在體外循環(huán)期間預(yù)充對心臟手術(shù)患兒的肝、腎功能無損傷，且有一定保護作用[10]，在擇期手術(shù)患者中應(yīng)用萬汶是安全有效的[11]。本研究主要觀察萬汶對嬰幼兒術(shù)后凝血和臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

小兒先心病術(shù)后常常存在凝血功能紊亂，原因復(fù)雜，傳統(tǒng)凝血實驗不能反映凝血全貌，無法準確判斷異常出血原因，常導(dǎo)致診斷延遲和大量血制品的輸入，增加了術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。本研究采用血栓彈力圖（Thromboelastography，TEG）檢測，這是一種能動態(tài)分析凝血和纖溶全過程的曲線圖，能宏觀、動態(tài)地反映血栓從形成到溶解的全過程，結(jié)果接近體內(nèi)凝血發(fā)生發(fā)展情況。成人冠心病介入手術(shù)后應(yīng)用TEG可以有效減少臨床缺血不良事件的發(fā)生[12]，對分析患兒異常出血原因及圍術(shù)期成分輸血具有很大指導(dǎo)價值[13,14]。主要參數(shù)包括：R值，從加入血標本到檢測出標本中有纖維蛋白形成所需的時間，正常參考值為3～8 min，主要反映凝血因子活性和抗凝劑的影響。K值，代表從凝血開始即TEG描記圖振幅2～20 mm所需的時間，正常參考值為1～3 min，主要受纖維蛋白原水平影響，部分受血小板能影響。K值延長提示纖維蛋白原功能或者血小板功能降低。Angle角，從血凝塊形成點即R時間終點向描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，正常參考值為53～72，反映血凝塊形成的速度，意義同K時間，但能測出血凝塊動力學(xué)特征。MA指曲線垂直面的最大寬度，反映血小板與纖維蛋白相互聯(lián)結(jié)達到最大效應(yīng)時所形成血凝塊的最大強度，正常參考值為50～70 mm，主要受P血小板數(shù)量及其膜表面膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的影響，部分受纖維蛋白水平影響。CI值表示凝血綜合指數(shù)，對于血栓和出血的判斷具有臨床意義，CI＜-3為低凝，-3＜CI＜3 為正常，CI＞3 為高。兩組患兒術(shù)后的凝血反應(yīng)時間（R）、血塊形成時間（K）、圖像開口夾角（Angle）、最大振幅（MA）、凝血綜合指數(shù)（CI）與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患兒術(shù)前、術(shù)后的血小板值組間、組內(nèi)比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。說明萬汶和血漿在體外循環(huán)術(shù)后對患兒凝血功能均有明顯影響，但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患兒術(shù)前膠體滲透壓、術(shù)后膠體滲透壓組間比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。萬汶可達到血漿同樣的膠體滲透壓。術(shù)后兩組患兒24 h胸引量、術(shù)后紅細胞使用率、術(shù)后血漿使用率、術(shù)后血漿使用量、呼吸機使用時間、凝血酶原復(fù)合物使用率、監(jiān)護室逗留時間、住院時間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患兒均痊愈出院，說明萬汶與血漿相比對臨床轉(zhuǎn)歸無明顯影響。

采用萬汶替代血漿用于嬰幼兒體外循環(huán)，對術(shù)后凝血功能未產(chǎn)生顯著不利影響，對術(shù)后轉(zhuǎn)歸無明顯影響，未增加患兒術(shù)后并發(fā)癥。在嬰幼兒先心病手術(shù)中萬汶可安全用于體外循環(huán)預(yù)充，可減少血漿用量，但輸注量尚須進一步研究。

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Effects of Voluven pre-perfusion strategy extracorporeal circulation on the coagulation function and clinical outcome of infants after cardiac surgery

LI Xiao-bing，ZHANG Ru-fang，SHENG Li，et al.Department of Cardiothoracic Surgery，Shanghai Children′s Hospital，Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200062，China

ZHANG Ru-fang，E-mail：zhangrf@shchildren.com.cn

ObjectiveTo study the effect of preoperative Voluven perfusion strategy on the coagulation function and clinical outcome of infants after cardiopulmonary bypass，and to evaluate whether it could be safe for infants and young children.To provide a basis for clinical savings in plasma.MethodsFrom February 2017 to May 2017，80 children with congenital heart disease were selected.Children were randomly divided into plasma group and Voluven group，each group included 40 cases.Sex，age，body weight，disease，surgical incision and preoperative coagulation function was counted.We did data statistic on the preoperative and postoperative plasma colloid osmotic pressure，preoperative，intraoperative，after modified ultrafiltration，and the hematocrit in discharge，Preoperative and postoperative platelet count，Preoperative and postoperative parameters of thromboelatography；postoperative 24 h drainage，ventilator use time，length of stay in intense care room，length of stay in hospital，postoperative plasma use rate，postoperative hematopoietic cell use rate，postoperative prothrombin complex use rate.ResultsChildren in two groups were healed and discharged from hospital.The postoperative colloid os－motic pressure［（14.76±1.33）mm Hg vs（14.90±1.02）mm Hg］，coagulation reaction time（R）［（8.23±2.28）min vs（7.96±3.00）min］，blood clot formation time（K）［（4.65±2.27）min vs（3.74±2.01）min］，image opening angle（Angle）［（44.23±9.12）°vs（48.03±8.46）°］，coagulation index（CI）［（-6.08±3.22）mm vs（-4.78±2.91）mm］，PLT count［（289.15±102.94）×109vs（300.00±85.66）×109］were all have significant difference between the two groups（P＞0.05）.The postoperative 24 h drainage［（23.00±7.90）ml vs （20.75±7.21）ml］，plasma use rate ［（10%）vs（7.5%）］，ventilator use time［（19.31±22.59）h vs （22.45±25.92）h］，prothrombin complex use rate［（5%）vs（7.5%）］，hospital stay time［（14.27±4.75）d vs （13.77±4.82）d］were have no significant difference between the two groups（P＞0.05）.ConclusionThe use of Voluven instead of plasma for infants and young children after cardiopulmonary bypass did not produce significant adverse effects on the clinical outcome，and this strategy did not increase postoperative complications in children.Infants and young children with congenital heart surgery can safely use this strategy for cardiopulmonary bypass pre-perfusion.

Voluven； Extracorporeal circulation； Thromboelastography； Coagulation function

上海市科技攻關(guān)項目（項目編號：12411952409）

200062 上海市，上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院胸心外科

張儒舫，E-mail：zhangrf@shchildren.com.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.016

R654.2

A

1672-5301（2017）12-1112-05

2017-09-08）