孫 龍，王曉霞，張寶秀

（長治學(xué)院 化學(xué)系，山西 長治 046011）

三氟重氮乙烷在環(huán)丙烷化反應(yīng)中的應(yīng)用

孫 龍，王曉霞，張寶秀

（長治學(xué)院 化學(xué)系，山西 長治 046011）

文章對三氟重氮乙烷在環(huán)丙烷化反應(yīng)中的相關(guān)研究進(jìn)行梳理，并對相關(guān)研究的重點(diǎn)及問題加以分析。

三氟甲基；三氟重氮乙烷；環(huán)丙烷化反應(yīng)

1 引言

三氟甲基因其具有強(qiáng)電負(fù)性以及穩(wěn)定的C-F鍵等一系列性質(zhì)，將其引入化合物結(jié)構(gòu)中可以顯著改變該化合物的酸性、親脂性、極性等，目前含三氟甲基的化合物已廣泛的應(yīng)用到醫(yī)藥、農(nóng)藥以及材料等領(lǐng)域[1-3]。三氟重氮乙烷是一種重要的三氟甲基合成子，它有非常好的反應(yīng)活性，被廣泛用于構(gòu)建各類含三氟甲基的化合物[4]。

2 三氟重氮乙烷參與的環(huán)丙烷化反應(yīng)

環(huán)丙烷及其衍生物大量存在于各類天然產(chǎn)物和合成藥物中。向這類結(jié)構(gòu)中引入三氟甲基可以明顯改善分子的生物活性，因此構(gòu)建含三氟甲基的環(huán)丙烷化合物具有重要意義。三氟重氮乙烷作為一種重要的卡賓前體，可以與各類烯烴和炔烴發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，從而構(gòu)建一系列含有三氟甲基的環(huán)丙烷骨架。

圖1 卡賓的兩種狀態(tài)

1960年，F(xiàn)ields和Haszeldine對三氟重氮乙烷的光化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究[5]。他們發(fā)現(xiàn)，常溫下，三氟重氮乙烷經(jīng)光照釋放出氮?dú)猓纬扇谆ㄙe且以兩種形式穩(wěn)定存在（圖1）。

1964年Fields等人又研究了三氟重氮乙烷的光化學(xué)性質(zhì)[6]。他指出，三氟重氮乙烷的N≡N非常重要。而且他們發(fā)現(xiàn)，如果沒有親核試劑，缺電子的三氟甲基卡賓上的β位上的氟原子會遷移到α碳原子上，從而形成烯烴。這也解釋了1960年他們研究三氟重氮乙烷在光照下產(chǎn)生a物質(zhì)的原因。此外，他們還初步研究了三氟重氮乙烷在光照下對烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)，但收率很低（圖2）。

圖2 三氟重氮乙烷與烯烴的環(huán)丙烷化

關(guān)于三氟重氮乙烷的光化學(xué)性質(zhì)研究后續(xù)報(bào)道較少，一些研究者逐漸將研究方向轉(zhuǎn)向了金屬卡賓，并將三氟重氮乙烷運(yùn)用到金屬卡賓的研究中。進(jìn)入21世紀(jì)，三氟重氮乙烷在金屬卡賓的研究中相繼被報(bào)道。

圖3 金屬催化三氟重氮乙烷的反應(yīng)

2006年，Simonneaux小組首次報(bào)道了金屬催化三氟重氮乙烷對烯烴的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)（圖3）[7]。他們使用鐵和銠的卟啉化合物為催化劑，當(dāng)使用單一催化劑時(shí)，產(chǎn)物收率是24%-25%，且銠催化劑效果相對鐵催化劑效果較差。兩種催化劑催化反應(yīng)的對應(yīng)選擇性中等（30%-79%）而非對映選擇性相對較高（96%-98%）。作者對經(jīng)聚合物固載修飾的兩種催化劑繼續(xù)研究，最后還是沒有較大地改善反應(yīng)收率（31%-52%），反而選擇性有所降低（ee∶17%-61%，de∶88%-94%）。作者提出了金屬卡賓是環(huán)丙烷化反應(yīng)的關(guān)鍵中間體的結(jié)論。

2008年，Komarov小組報(bào)道了催化三氟重氮乙烷與烯烴環(huán)丙烷化反應(yīng)的金屬催化劑的適應(yīng)性和局限性（圖4）[8]。實(shí)驗(yàn)表明，使用10%mol的銠催化劑能催化活性較大的富電子烯烴以63%-91%的收率順利生成取代環(huán)丙烷產(chǎn)物，而活性較低的環(huán)己烯只有在CuOTf的催化下才能以45%的收率轉(zhuǎn)化成取代環(huán)丙烷產(chǎn)物。值得提出的是，以上幾種環(huán)丙烷化產(chǎn)物的非對映選擇性都適中（trans:cis=2∶1）。

圖4 三氟重氮乙烷與烯烴的反應(yīng)

圖5 三氟重氮乙烷與脫氫脯氨酸類似物的反應(yīng)

同年，Komarov小組將上述策略應(yīng)用到含三氟甲基的氨基酸的合成中，研究了三氟重氮乙烷與脫氫脯氨酸衍生物的環(huán)丙烷化反應(yīng)（圖5）[9]。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)使用CuCl為催化劑時(shí)，幾乎不發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)，而發(fā)生一個(gè)O-H鍵插入反應(yīng)。而當(dāng)使用CuOTf做催化劑時(shí)，該反應(yīng)能得到總收率為15%的兩種異構(gòu)體環(huán)丙烷化產(chǎn)物。

圖6 三氟重氮乙烷與1,2-脫氫脯氨酸類似物的反應(yīng)

此外，若底物是1,2-脫氫脯氨酸衍生物，此時(shí)催化量的氯化亞銅能順利催化合成得到總收率為66%的三種三氟甲基取代的脯氨酸類似物（a∶b∶c=1. 0∶0.9∶0.7），只有延長反應(yīng)時(shí)間才會得到O-H鍵插入產(chǎn)物。研究者對產(chǎn)物進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)研究，以當(dāng)量收率合成了相應(yīng)的取代氨基酸（圖6）。

Carreira課題組2010年發(fā)展了一種新型水相反應(yīng)法，利用三氟乙胺鹽酸鹽原位得到三氟重氮乙烷，并以過渡金屬為催化劑生成金屬卡賓，最終實(shí)現(xiàn)其與烯烴，炔烴等的環(huán)丙烷化反應(yīng)[10]。該反應(yīng)策略使用水作為反應(yīng)媒介，避免了預(yù)先制備及收集三氟重氮乙烷的繁瑣步驟，為三氟甲基卡賓的應(yīng)用提供了一個(gè)安全，高效，便捷的方法。同年，他們將這種新型水相反應(yīng)法應(yīng)用到三氟重氮乙烷與末端烯的環(huán)丙烷化反應(yīng)（圖7）。研究了以廉價(jià)易得的鐵為催化劑，卟啉為配體的催化絡(luò)合物對該環(huán)丙烷化反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，該絡(luò)合物催化劑對三氟重氮乙烷進(jìn)行手性誘導(dǎo)有著積極的作用，環(huán)丙烷化產(chǎn)物收率較高，且非對映選擇性良好。

圖7 鐵催化三氟重氮乙烷與末端烯的反應(yīng)

然而，三氟重氮乙烷對脂肪烯烴環(huán)丙烷化反應(yīng)效果相當(dāng)不好（圖8）。研究者推測，這類烯烴活性太低，難以捕獲金屬卡賓；而金屬卡賓隨時(shí)分解，故反應(yīng)很難進(jìn)行。

圖8 三氟重氮乙烷與脂肪烯烴的反應(yīng)

2011年，Carreira課題組發(fā)展了新的鈷與手性salen配體，并將這種新型鈷絡(luò)合物應(yīng)用到催化三氟重氮乙烷與烯烴的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)中，以高達(dá)97%的對映選擇性得到手性三氟甲基取代的環(huán)丙烷產(chǎn)物（圖9）[11]。

圖9 鈷催化三氟重氮乙烷與末端烯的手性不對稱合成

值得注意的是，該反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑作為水的聯(lián)合溶劑使反應(yīng)收率降低。作者推測該反應(yīng)的發(fā)生位點(diǎn)是在水面上。此外，研究者對該含三氟甲基的環(huán)丙烯產(chǎn)物做了相關(guān)了轉(zhuǎn)化反應(yīng)，反應(yīng)收率均較高（圖10）。

2011年，該課題組又報(bào)道了三氟重氮乙烷與雙烯及烯炔的加成反應(yīng)（圖11）。反應(yīng)以3%mol的FeTPPCl作為催化劑，室溫下就可以中等到偏高的收率生成環(huán)丙烷化何物[12]。該反應(yīng)適用性強(qiáng)，吸電子取代基和供電子取代基的底物均能較好地完成反應(yīng)，得到末端烯烴加成產(chǎn)物，這類產(chǎn)物是有機(jī)合成中的有用中間體。

圖10 取代的三氟甲基環(huán)丙烯的轉(zhuǎn)化反應(yīng)

圖11 三氟重氮乙烷與雙烯及烯炔的環(huán)丙烷化反應(yīng)

2.2 氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)

氮雜環(huán)丙烷是一種具有潛在生物活性的結(jié)構(gòu)單元，而且也是一類重要的合成中間體。含三氟甲基的氮雜環(huán)丙烷其生物活性可能會有較大變化，因此該類化合物的合成具有較大意義。

2012年，Carreira小組報(bào)道了水相法原位生成的三氟重氮乙烷與亞胺的環(huán)加成反應(yīng)（圖12）[13]。該反應(yīng)在三氟化硼乙醚的作用下，高效地合成了三氟甲基取代的氮雜環(huán)丙烷，收率均在中等以上。

圖12 三氟重氮乙烷與亞胺的氮雜環(huán)丙烷化

這種合成策略為進(jìn)一步合成三氟甲基取代的β-氨基酸提供了一種新的合成方法。

圖13 三氟重氮乙烷與亞胺的手性不對稱合成

同年，Dominique課題組報(bào)道了手性磷酸催化三氟重氮乙烷與亞胺的不對稱的氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)（圖13）[14]。他們研究了苯基乙二醛一水合物與對甲氧基苯胺原位生成的亞胺與三氟重氮乙烷反應(yīng)，產(chǎn)物的對映選擇性高達(dá)99%。

3 結(jié)論

自從1943年Jones合成三氟重氮乙烷以來，迄今已在多種反應(yīng)類型中得到應(yīng)用，并且取得了一定的突破，尤其在構(gòu)建含三氟甲基的環(huán)丙烷類化合物獲得了顯著成果。但是在三氟重氮乙烷的研究過程中必不可少的存在一些問題，如在金屬卡賓反應(yīng)中，如何控制三氟重氮乙烷在手性環(huán)境中定性或定量地導(dǎo)入反應(yīng)體系；此外，在某一個(gè)體系中，三氟重氮乙烷參與的反應(yīng)過于單一，以及如何在不對稱領(lǐng)域中實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等都是三氟重氮乙烷在實(shí)現(xiàn)高效構(gòu)建含三氟甲基化合物中亟需解決的問。

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O6

A

1673-2014（2017）05-0031-04

長治學(xué)院校級課題“NO傳感器的設(shè)計(jì)合成及在NO供體藥物控釋研究中的應(yīng)用”（201417）;長治學(xué)院校級課題“2-氧代二氫喹啉作為彈頭基團(tuán)的EGFR激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成”（GJZXM201604）

2017—05—21

孫龍（1988— ），男，山西忻州人，助教，主要從事無機(jī)及分析化學(xué)教學(xué)研究。

（責(zé)任編輯 王璟琳）