陳 鯀，張士嶺

(1.寧波市鄞州人民醫(yī)院 病理科，浙江 寧波 315040；2.寧波市臨床病理診斷中心 實(shí)驗(yàn)病理科，浙江 寧波 315000)

胃腸間質(zhì)瘤臨床、病理及預(yù)后因素的分析

陳 鯀1，張士嶺2

(1.寧波市鄞州人民醫(yī)院 病理科，浙江 寧波 315040；2.寧波市臨床病理診斷中心 實(shí)驗(yàn)病理科，浙江 寧波 315000)

目的總結(jié)胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)常見的臨床、病理因素，找出影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。方法收集術(shù)后經(jīng)病理和免疫組化檢測確診為GIST的患者86例；對GIST的各種臨床、病理因素與5年生存率進(jìn)行單因素分析，對單因素分析中有差異的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析，找出影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果單因素分析顯示，腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、細(xì)胞核分裂像計(jì)數(shù)、Ki-67指數(shù)(5%)、NIH評(píng)估分級(jí)以及術(shù)后是否服藥甲磺酸伊馬替尼與5年生存率關(guān)系密切，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；Logistic回歸分析顯示，腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、Ki-67指數(shù)(5%)、細(xì)胞核分裂像計(jì)數(shù)、NIH評(píng)估分級(jí)以及術(shù)后是否服用甲磺酸伊馬替尼均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。結(jié)論腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、Ki-67指數(shù)(5%)、細(xì)胞核分裂像計(jì)數(shù)、NIH評(píng)估分級(jí)以及術(shù)后是否服用甲磺酸伊馬替尼均影響患者預(yù)后。

胃腸間質(zhì)瘤；臨床；病理；預(yù)后

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是位于腹腔的間葉源性腫瘤，最多見于胃和小腸，其次是結(jié)直腸、食管、大網(wǎng)膜以及腸系膜等部位。GIST患者往往缺乏特異性的臨床癥狀，大多數(shù)癥狀通常與腫瘤的部位和大小有一定關(guān)系，如腹部包塊、腹部疼痛、消化道出血等等，甚至有10%～30%的患者沒有任何不適。目前已證實(shí)，在GIST的發(fā)生、發(fā)展過程中，c-kit基因與PDGFRA基因的突變起到了關(guān)鍵性作用；而2013版的中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)也明確GIST的最終確診必須結(jié)合病理檢測和免疫組化檢測(CD34、CD117、DOG-1、Ki-67等)的結(jié)果[1]。手術(shù)是GIST最有效的治療手段，但由于較高的復(fù)發(fā)率導(dǎo)致不少患者的預(yù)后不甚理想。本研究回顧性分析GIST患者的臨床資料，試圖通過總結(jié)GIST常見的臨床、病理因素，運(yùn)用多因素回歸分析，找出可能影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月—2012年1月我院胃腸外科術(shù)后經(jīng)病理和免疫組化檢測確診為GIST的患者86例，均為初次診斷GIST的患者，臨床、病理及隨訪記錄完整；手術(shù)治療前均未給予放或化療，術(shù)后行病理學(xué)檢查以及免疫組化檢查確診；排除隨訪期間失訪者、缺乏完整的復(fù)診資料、出現(xiàn)干擾本研究結(jié)論的事件或重大疾病者。所有入選者中，男51例，女35例，年齡22～76歲，平均52.17±8.26歲；病變部位：胃49例，十二指腸13例，空腸與回腸19例，結(jié)腸與直腸5例；手術(shù)方式：開放性手術(shù)切除68例，腹腔鏡下切除16例，內(nèi)鏡下(胃鏡與腸鏡)切除2例；腫瘤大小1～27 cm，平均6.74±0.72 cm；切緣陰性者(R0)75例，切源陽性者(R1、R2)11例；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 治療及隨訪 86例均接受手術(shù)，其中46例給予甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)400 mg/d，6～36個(gè)月。手術(shù)結(jié)束后，86例患者通過門診、登門、電話等方式進(jìn)行隨訪，本研究最后一次隨訪日為2017年1月31日。生存時(shí)間定義為從術(shù)后第1日至失訪、死亡或最后隨訪日[2]。

1.3 病理學(xué)檢查 所有86例手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)送病理檢查，制作常規(guī)病理切片。觀察并記錄標(biāo)本最大直徑、切除是否完整、腫瘤有無破裂、組織學(xué)形態(tài)、是否存在轉(zhuǎn)移以及核分裂等。

1.4 免疫組化檢測 采用S-P法，檢測GIST組織中DOG1、CD34 、CD117和Ki-67的表達(dá)。經(jīng)過脫蠟、水化、PBS反復(fù)沖洗、阻斷、抗原修復(fù)、封閉和滴加抗體等步驟，于400倍顯微鏡下觀察。

陽性細(xì)胞判定標(biāo)準(zhǔn)：以胞漿或胞膜內(nèi)出現(xiàn)黃色至深褐色顆粒為陽性細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果判斷：每張切片陽性細(xì)胞數(shù)量<5%為陰性(-)；5%～10%為弱陽性(+)；10%～50%為陽性(++)；>50%為強(qiáng)陽性(+++)。Ki-67(%)指數(shù)按5進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。

1.5 GIST良惡性危險(xiǎn)度評(píng)估 所有標(biāo)本的病理切片均于50倍光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行細(xì)胞核分裂像計(jì)數(shù)。按照2008年改良的美國國立衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health，NIH)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行GIST良惡性危險(xiǎn)度評(píng)估分級(jí)，分為極低危、低危、中危和高危4個(gè)級(jí)別[3]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；間質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立因素采用Logistic回歸分析；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 間質(zhì)瘤患者 各種臨床、病理因素與5年生存率的單因素分析 分析結(jié)果顯示，性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤的組織學(xué)形態(tài)以及各免疫組化指標(biāo)的表達(dá)(DOG1、CD34、CD117)均與5年生存率無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、細(xì)胞核分裂像計(jì)數(shù)、Ki-67指數(shù)(5%)、NIH評(píng)估分級(jí)以及術(shù)后是否服用甲磺酸伊馬替尼與5年生存率關(guān)系密切，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 86例間質(zhì)瘤患者各種臨床、病理因素與5年生存率的單因素分析

◆核分裂數(shù)：個(gè)/50HP；★IM：甲磺酸伊馬替尼。

2.2 影響間質(zhì)瘤患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 以單因素分析結(jié)果中與5年生存率相關(guān)的因素為自變量，5年生存率為因變量，通過Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤完整切除與否、切緣情況、破裂與否、轉(zhuǎn)移與否、Ki-67指數(shù)(5%)、細(xì)胞核分裂像計(jì)數(shù)、NIH評(píng)估分級(jí)以及術(shù)后是否服用甲磺酸伊馬替尼均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 影響間質(zhì)瘤患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道[4]，GIST可見于不同年齡段，學(xué)齡前兒童和青少年少見，在西方國家，男女發(fā)病比例為1.27∶1，但均未顯示年齡、性別與預(yù)后相關(guān)，與本文結(jié)論相同。GIST好發(fā)部位依次是胃、小腸、大腸、食管以及大網(wǎng)膜等，資料顯示[5]，腫瘤部位與腫瘤大小對于臨床癥狀具有重要影響，但也不能作為評(píng)判預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也與本文結(jié)論一致。

GIST的確診需結(jié)合病理與免疫組化的檢測。按細(xì)胞學(xué)類型[6]，GIST分為梭形、上皮形和混合型，其中以梭形居多；文獻(xiàn)顯示[7]，單靠病理學(xué)檢測無法對GIST作出明確診斷也無法判斷預(yù)后，故免疫組化的檢測必不可少。CD117是c-kit原癌基因的蛋白產(chǎn)物，CD34是骨髓造血前體細(xì)胞抗原，由于其在GIST的診斷上存在陰性的可能，而DOG1(Discovered on GIST-1)作為GIST新近標(biāo)志物，較CD117和CD34具有更高的敏感性、特異性以及陽性表達(dá)，自2013年起，中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)把DOG-1與CD117作為共同診斷GIST的指標(biāo)，但并未指出這些腫瘤標(biāo)記物可用于推測預(yù)后[1]。同樣，本文的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)GIST的病理學(xué)和免疫組化的檢測可用于預(yù)后判斷。

腫瘤的良惡性劃分對于預(yù)后的判斷具有重大意義。惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞的核分裂越旺盛，預(yù)后越差，這一點(diǎn)于本文再次得到驗(yàn)證。Ki-67作為一種與惡性腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的核蛋白，越來越多地被病理醫(yī)師所關(guān)注。國外文獻(xiàn)報(bào)道[8]，在手術(shù)后對GIST標(biāo)本進(jìn)行Ki-67蛋白免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與核分裂像與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，故推薦Ki-67作為GIST預(yù)后判斷的參考因素。國內(nèi)也有學(xué)者[9]在對GIST進(jìn)行研究后得出，Ki-67的表達(dá)和核分裂像具有良好的一致性，且Ki-67指數(shù)可作為對NIH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效補(bǔ)充。本文顯示，Ki-67指數(shù)以5%進(jìn)行分層，5年生存率具有明顯差異，并且可作為GIST的獨(dú)立預(yù)后因子，這與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合。2008年Joensuu[3]以腫瘤部位、直徑、核分裂數(shù)及腫瘤破裂完善了GIST的NIH惡性評(píng)估分級(jí)，并將其分為極低危、低危、中危和高危4級(jí)，大宗研究表明這種劃分較準(zhǔn)確地反映了GIST的生物學(xué)特性及預(yù)后[10]，本文顯示，這4級(jí)的5年生存率依次為100.00%、86.96%、69.44%和56.25%，NIH惡性分級(jí)可以作為GIST預(yù)后判斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

GIST對放、化療不敏感，手術(shù)是目前最有效的根治手段。手術(shù)的基本要求有[11]：⑴完整切除腫瘤確保切緣陰性；⑵保證包膜的完整性；⑶遵循無瘤原則；⑷若術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或轉(zhuǎn)移需行淋巴結(jié)清掃。一般而言，GIST外都存在假包膜，內(nèi)部血管豐富，結(jié)構(gòu)密度不均，同周圍組織界限不清，如若不能完整切除，則有可能造成瘤內(nèi)出血或腫瘤破裂。在2008年的NIH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，腫瘤破裂被認(rèn)為是高危的復(fù)發(fā)因素，對預(yù)后具有重要影響。參照本研究的結(jié)果，完整切除者、切緣陰性者、腫瘤未破裂者及術(shù)中未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均較其對應(yīng)患者有較高的5年生存率，同時(shí)Logistic回歸分析顯示其均可作為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與手術(shù)的基本要求相符合。

臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)[12]，即便完整切除GIST，仍有40～70%的患者在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。2013年的中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)建議，中危者術(shù)后給予1年的靶向藥物輔助治療，高危者需給予3年，腫瘤破裂者時(shí)間更長。國外研究顯示[13]，高?；颊咝g(shù)后口服3年甲磺酸伊馬替尼后，其總生存期(overall survival，OS)與無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)明顯高于口服1年的患者。國內(nèi)的一項(xiàng)前瞻性研究也顯示[14]，中、高?；颊咝g(shù)后服藥3年伊馬替尼，其OS與RFS較單純手術(shù)者均有顯著改善。由此可見，術(shù)后服藥伊馬替尼對于改善患者預(yù)后具有重要意義。本研究顯示，術(shù)后服用伊馬替尼患者的5年生存率明顯高于未服用者(P<0.05)，Logistic回歸分析顯示其可以影響預(yù)后，與文獻(xiàn)結(jié)果相符。

綜上所述，Ki-67指數(shù)(5%)、核分裂數(shù)和NIH評(píng)估分級(jí)等有關(guān)GIST良惡性劃分的指標(biāo)可以判斷預(yù)后，腫瘤完整切除與否、切緣情況、腫瘤是否破裂與是否轉(zhuǎn)移等手術(shù)相關(guān)事項(xiàng)對于預(yù)后有很大影響，而術(shù)后服藥伊馬替尼的患者將受益更多，以上均為影響GIST患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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Ananalysisoftheclinicalandpathologicalfactorsinducinggastrointestinalstromaltumorsaswellasthefactorsaffectingprognosis

CHEN Gun1，ZHANG Shi-ling2

(1.DepartmentofPathology,YinzhouPeople'sHospitalofNingbo,Ningbo315040; 2.DepartmentofExperimentPathology,CenterforClinicalPathologyofNingbo,Ningbo315000,China)

ObjectiveTo analyze the clinical and pathological factors that induce gastrointestinal stromal tumors (GIST) and find out the independent risk factors that affect the prognosis.Methods86 patients diagnosed by pathology and immunohistochemistry after surgery as cases of GIST were firstly chosen as the subjects of study. the clinical data retrospectively analyzed. The clinical and pathological factors inducing GIST and 5-years survival rate were secondly analyzed by univariate analysis. Logistic regression analysis was then performed to identify the independent risk factors that affected the prognosis.FindingsUnivariate analysis showed that complete resection of the tumor, resection margin, rupture, metastasis, nucleus splitting count, Ki-67 index (5%), NIH evaluation grade, and in-take of Imatinib mesylate was closely correlated to 5-years survival (allP<0.05),which were statistically significant. Logistic regression analysis showed that complete resection of the tumor, margin of the situation, rupture, metastasis, Ki-67 index (5%), nuclear mitotic count, NIH assessment grade and in-take of Imatinib mesylate were independent risk factors for prognosis (allP<0.05).ConclusionWhether the complete resection of the tumor, the margin, rupture, metastasis, Ki-67 index (5%), nucleus splitting count, NIH assessment grade, and in-take of imatinib mesylate are independent risk factors for prognosis of patients.

gastrointestinal stromal tumor; clinical factors; pathological; prognosis

2017-03-20

陳鯀(1979 - )，男，浙江寧波人，本科，主治醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.06.016

R573

A

1674-6449(2017)06-0651-05