鄧惠文，宋麗新

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院渾南醫(yī)院皮膚科，遼寧 沈陽 110016）

尖銳濕疣的治療進(jìn)展

鄧惠文，宋麗新*

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院渾南醫(yī)院皮膚科，遼寧 沈陽 110016）

尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染所致的良性皮膚贅生物，是發(fā)病率第二的性傳播疾病，發(fā)生在生殖器部位，主要由HPV6、11型感染所致。CA的治療周期長(zhǎng)、治療過程痛苦，給患者帶來巨大的心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。本文綜述了近年來有關(guān)CA發(fā)病和復(fù)發(fā)的預(yù)防性及治療性藥物的研究結(jié)果，為臨床選擇最佳方法治療CA提供依據(jù)。

尖銳濕疣；藥物治療；復(fù)發(fā)；治療進(jìn)展

尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染所致的良性皮膚贅生物，有30多種HPV亞型被證實(shí)可以感染上皮。CA是發(fā)病率第二的性傳播疾病，占所有性傳播疾病的16%［1］，發(fā)生在生殖器部位，主要由HPV6、11型感染所致［2］，雖然CA皮損通常是無痛，但其不雅觀的皮損外觀及心理壓力給患者帶來了嚴(yán)重的影響［3］。另外，首次治療痊愈后常常復(fù)發(fā)。大約有一半患者在皮損消退后1年內(nèi)復(fù)發(fā)［2］。也有很多人感染HPV后并不發(fā)展為CA，而且在疣體出現(xiàn)之前有一定的潛伏期［4-6］。大多數(shù)人在HPV感染3周到8個(gè)月之后發(fā)展為CA［7］。HPV也可通過母嬰傳播，但這種情況很少見［8］。CA的治療目的并不是消除HPV感染，但是大多數(shù)皮損清除的患者檢測(cè)其HPV的DNA也會(huì)轉(zhuǎn)陰［5］。HPV像其他乳頭瘤病毒一樣感染皮膚或者黏膜的角質(zhì)細(xì)胞［9］。HPV在表皮的基底細(xì)胞層復(fù)制，受感染區(qū)域有病毒DNA復(fù)制，HPV通過皮膚與皮膚的密切接觸而傳播，有破損的皮膚尤其容易感染HPV［5-6］。CA一般發(fā)生在男性的陰莖、陰囊、尿道口和肛周，女性的陰道口和肛周等［10］，很少發(fā)生在恥骨聯(lián)合上側(cè)、大腿上部及腹股溝褶皺、子宮頸和陰道壁等部位［5］，但有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)在肛管、口腔、喉頭、結(jié)膜和鼻腔［3］。CA可單發(fā)，也可多發(fā)，臨床上CA患者?？梢?～15個(gè)直徑 1～10 mm 的皮損［10］，皮損外觀是角化性丘疹［11］。

CA的治療周期長(zhǎng)、治療過程痛苦，給患者帶來巨大的心理壓力，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前尚沒有清除HPV感染的有效藥物，臨床治療以清除疣體為主，防止復(fù)發(fā)為輔［1］。雖然治療方法很多，但復(fù)發(fā)率高仍是困擾醫(yī)患的難題。為充分了解各種療法的優(yōu)劣性，了解CA的治療進(jìn)展，本研究現(xiàn)將臨床上常用的CA治療方法及進(jìn)展綜述如下。

1 局部用藥

1.1 咪喹莫特 3.75%的咪喹莫特乳膏經(jīng)FDA批準(zhǔn)可以用于12歲以上的CA患者，使用說明和5%的咪喹莫特一樣，除了使用次數(shù)從每天1次替代了過去的每周3次。對(duì)于孕婦、哺乳期和免疫抑制患者，或者陰道內(nèi)、宮頸、直腸和肛管內(nèi)的CA患者其有效性和安全性未做評(píng)估。FDA的這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于2個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入601個(gè)成年CA受試者，使用3.75%的咪喹莫特或者安慰劑每天1次，持續(xù)8～16周后使用咪喹莫特組的疣體清除率為27%～29%，而安慰劑組的疣體清除率為9%～10%［12］。3.75%咪喹莫特組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率大于1%，包括應(yīng)用部位的疼、癢、刺激性、紅斑、出血和滲出［13］。

1.2 鬼臼毒素 關(guān)于鬼臼毒素的安全性文獻(xiàn)回顧有綜述和病例報(bào)告，包括使用鬼臼毒素超過推薦劑量或者用于破損或滲透性高皮膚的死亡和流產(chǎn)的報(bào)道［14-21］。鑒于存在潛在的濫用的嚴(yán)重后果，還有很多安全有效的治療方法，10%～25%鬼臼樹脂應(yīng)被視為替代療法，并應(yīng)嚴(yán)格遵守應(yīng)用指南。

1.3 綠茶多酚（PolyphenonE） 綠茶多酚主要成分是兒茶酚、兒茶素，是綠茶的活性成分。茶多酚有許多有益作用，如抗氧化、抗病毒、抗細(xì)菌、神經(jīng)保護(hù)等［22］。體內(nèi)及體外試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)綠茶多酚有抗HPV的活性，有研究在對(duì)美國以及歐洲的1 400例CA患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，使用15%的綠茶多酚軟膏組疣體清除率為54.9%，安慰劑組的疣體清除率為35.4%，不良反應(yīng)輕微；在與咪喹莫特的對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，綠茶多酚軟膏的局部不良反應(yīng)輕，持續(xù)時(shí)間短，且無需在使用后水洗［23-25］。15%的綠茶提取物是FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的治療CA的植物處方藥。安全性高、復(fù)發(fā)率低，但目前僅在美國和歐洲應(yīng)用于臨床。

1.4 干擾素（IFN） IFN是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有干擾病毒復(fù)制和免疫調(diào)節(jié)等功能。Castrillo等［26］研究了216例女性和111例男性CA患者，用IFN治療8～16周，有效率為81.5%，顯效率為60%，復(fù)發(fā)率為11.1%，證明IFN安全有效。近年來也有學(xué)者證明IFN局部注射、涂抹或栓劑聯(lián)合冷凍、激光等物理治療具有顯著療效［27］。肌內(nèi)注射IFN常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀，但大多可耐受，且隨著應(yīng)用次數(shù)的增加癥狀逐漸減輕；局部注射的不良反應(yīng)有瘙癢、燒灼感和疼痛，部分試驗(yàn)中肌內(nèi)注射后會(huì)導(dǎo)致可逆性白細(xì)胞和血小板的減少。IFN是臨床應(yīng)用最廣泛的免疫調(diào)節(jié)劑，肌內(nèi)注射不良反應(yīng)較大，故目前多為局部注射或外用。

2 物理治療

2.1 溫?zé)岑煼?熱療是一種利用物理方法將組織器官或全身加熱的治療手段，因其安全性好，毒副作用低，臨床實(shí)施較為方便，患者耐受性好，用于治療CA取得很好的療效，利用溫?zé)嶂委焹x治療CA的治愈率高［28］，有研究報(bào)道溫?zé)崮艽龠M(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的游走，提示溫?zé)峥赡艽龠M(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的遷移，促進(jìn)和增強(qiáng)抗原提呈能力，朗格漢斯細(xì)胞通過真皮向局部淋巴結(jié)遷移，在局部細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，溫?zé)崮軌蛴行е委烪PV感染的CA。Huo等［29］對(duì)3例糖尿病合并CA的患者進(jìn)行44℃溫?zé)岑煼ǎ?例患者分別在6周、4周、9周疣體完全消退，隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)。提示溫?zé)岑煼芸焖僬T發(fā)皮膚免疫反應(yīng)，對(duì)糖尿病合并CA、妊娠合并CA治療安全有效。

2.2 光動(dòng)力療法 尿道口及肛內(nèi)等腔道部位CA的治療一直是個(gè)棘手的問題，這些部位的疣體易復(fù)發(fā)，且傳統(tǒng)治療方法易產(chǎn)生潰瘍、瘢痕、縮窄等不良反應(yīng)。5-氨基酮戊酸（ALA）涂于病灶區(qū)域，對(duì)HPV感染的細(xì)胞具有很強(qiáng)的選擇性，并可以轉(zhuǎn)化為具有光敏作用的原卟啉Ⅸ（PpⅨ），用波長(zhǎng)632 nm的外源性光源照射后發(fā)生細(xì)胞凋亡。在特定波長(zhǎng)光照射下PpⅨ產(chǎn)生單態(tài)氧，導(dǎo)致異常增生的細(xì)胞凋亡、自噬或壞死，而不損傷正常細(xì)胞［30］。光動(dòng)力療法還能直接損傷增生血管和誘發(fā)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，不僅可以祛除小疣體，還能清除亞臨床感染，有利于降低復(fù)發(fā)率［31］，且不良反應(yīng)小。光動(dòng)力療法對(duì)黏膜損傷輕微，患者耐受性好，為尿道口、肛管等特殊部位的CA治療提供了新的選擇。

2.3 CO2激光治療 CO2激光治療CA的原理是利用激光的熱效應(yīng)將增生的疣體祛除。其優(yōu)點(diǎn)在于準(zhǔn)確性好、出血較少、創(chuàng)面愈合快，適用于分布局限的疣體。但治療時(shí)產(chǎn)生的高溫容易收縮和破壞血管，創(chuàng)面滲出明顯且易并發(fā)感染，導(dǎo)致瘢痕及色素改變［32］。有學(xué)者認(rèn)為激光的“壓力作用會(huì)增加周圍組織發(fā)生CA的風(fēng)險(xiǎn)［33］。

3 系統(tǒng)療法

3.1 卡介菌多糖核酸（BCG-PSN） 卡介菌多糖核酸是我國自主創(chuàng)新研制的免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)整機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的功能，激活單核-巨噬細(xì)胞功能，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。因此既可增強(qiáng)體內(nèi)的細(xì)胞免疫功能，又可誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN、白介素等細(xì)胞因子增強(qiáng)體液免疫功能，提高治愈率同時(shí)減少CA的復(fù)發(fā)率提高細(xì)胞免疫功能［34］。

3.2 胸腺五肽（TP-5） 胸腺五肽是胸腺分泌的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分，其作用之一是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化。在免疫防御過程中加入胸腺五肽可以促進(jìn)機(jī)體分泌IFN，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化使其成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，提高自然殺傷細(xì)胞的活力。雖然胸腺五肽的半衰期短，但可以長(zhǎng)時(shí)間的保持免疫調(diào)節(jié)效果，增強(qiáng)治療CA療效，而且靜脈注射不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生很強(qiáng)的副作用，因此胸腺五肽是在可選擇范圍內(nèi)的一種安全有效的治療CA的藥物［35］。

4 其他治療方法

外科手術(shù)這種治療CA最古老的方法，目前臨床應(yīng)用不多，但對(duì)巨大CA有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但手術(shù)創(chuàng)傷大，恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，容易誘發(fā)感染、遺留瘢痕。物理方法中的液氮冷凍治療、微波治療等因其副作用大，疼痛明顯等已經(jīng)逐漸不再應(yīng)用。

目前上市的HPV疫苗主要有葛蘭素史克公司的Cervarix和Merck公司的Gardasil。Cervarix是二價(jià)疫苗，主要預(yù)防HPV-16、18引起的感染。Gardasil是四價(jià)疫苗，可預(yù)防由HPV-6、11、16、18引起的CA。研究表明，HPV疫苗對(duì)HPV感染的確有一定的預(yù)防作用［36］，但仍需進(jìn)一步研究和探索。

綜上所述，CA臨床治療中需要根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療方法，如疣體個(gè)數(shù)少，體積小的患者可以選擇外用藥物治療。溫?zé)岑煼ㄗ鳛橐环N全新的副作用極低的治療手段已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于臨床，并取得了很好的療效，CA患者合并妊娠或者糖尿病等復(fù)雜情況可以選擇前沿的溫?zé)岑煼?。如患者自身免疫力差，疣體易復(fù)發(fā)者可以選擇系統(tǒng)療法。CA患者因精神壓力大，常常不能得到良好的休息和舒緩的心情，臨床醫(yī)生在為CA患者選擇合適的治療方法的前提下更應(yīng)該對(duì)其心理進(jìn)行疏導(dǎo)［37］。

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Progressin the Treatment of Condyloma Acuminatum

DENGHuiwen，SONGLixin*
（Department of Dermatology，Hunnan Hospital of the General Hospital of Shenyang Military Region，Shenyang110016，China）

Condyloma acuminatum（CA） is benign epithelial skin lesions and is caused by human papillomavirus（HPV）infection.CA is the second most commonly diagnosed sexually transmitted infection （STI） in our country.It is predominantly caused by HPV subtypes 6 and 11.The treatment process for CA is painful and long.Patients with CA have a huge psychological burden which seriously affect the patients'physical and mental health.This paper reviewed research results of the preventive and therapeutic drugsmainly related to CAand recurrenceof CA toprovideabasistochoosethebest method for clinical treatment of CA.

condylomaacuminatum；drugtherapy；recurrence；treatment progress

R752.53

A

1008-2344（2017）05-0381-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.05.001

宋麗新（1968—），女（漢），副主任醫(yī)師，副教授，研究方向：常見皮膚病、激光美容和注射微整形的臨床和科研.E-mail:songlx705@sohu.com

2017-08-28

（文敏編輯）