余 磊，周 陽，陳港晟，金學(xué)平*,李健雄

(1．武漢軟件工程職業(yè)學(xué)院，湖北 武漢 430205； 2．武漢市藥物増溶工程技術(shù)研究中心，湖北 武漢 430205；3．武漢英納氏醫(yī)藥有限公司，湖北 武漢 430205)

苯乙基間苯二酚的合成工藝研究

余 磊1,2，周 陽1,2，陳港晟1,2，金學(xué)平1,2*,李健雄2,3

(1．武漢軟件工程職業(yè)學(xué)院，湖北 武漢 430205； 2．武漢市藥物増溶工程技術(shù)研究中心，湖北 武漢 430205；3．武漢英納氏醫(yī)藥有限公司，湖北 武漢 430205)

以間苯二酚和苯乙烯為原料、乙醚為溶劑、N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽為催化劑合成苯乙基間苯二酚，并考察了催化劑、溶劑、物料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等因素對合成反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，在n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽)∶n(乙醚)為1∶1∶0.2∶3、反應(yīng)溫度為40 ℃、反應(yīng)時間為5 h的最優(yōu)條件下，苯乙基間苯二酚產(chǎn)率達(dá)到最高，為88%。

離子液體；苯乙基間苯二酚；傅克反應(yīng)；合成

一直以來美白護(hù)膚都受到很多人的關(guān)注，尤其是東方女性的推崇。研究發(fā)現(xiàn)，黑色素是影響皮膚的重要因素之一，而黑色素細(xì)胞中的黑素小體含有黑色素。對比分析黃種人曝光區(qū)和非曝光區(qū)的皮膚表層發(fā)現(xiàn)，曝光區(qū)的皮膚表層含有更多的黑色素[1]。酪氨酸酶是黑色素合成的關(guān)鍵酶，通過抑制它的活性可以阻止黑色素的生成。熊果苷對酪氨酸酶有抑制作用但效果并不明顯[2]；曲酸也對酪氨酸酶有抑制作用但效果一般[3]；苯乙基間苯二酚的結(jié)構(gòu)類似酪氨酸，同時具有類似氫醌的雙酚結(jié)構(gòu)，不僅保留了雙酚活性，還對酪氨酸酶有超強(qiáng)的抑制作用，是目前最有效的酪氨酸酶活性抑制劑，其對酪氨酸酶的抑制活性是曲酸的10倍以上、β-熊果苷的100倍[1-2]。另外，苯乙基間苯二酚較強(qiáng)的抗氧化性有利于黑色素的消退，較低的分子量使其更容易滲入角質(zhì)層而發(fā)揮美白作用。

鑒于此，作者以間苯二酚和苯乙烯為原料、乙醚為溶劑、離子液體為催化劑合成苯乙基間苯二酚，并考察催化劑、溶劑、物料比[n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(離子液體)∶n(乙醚)，下同]、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等因素對合成反應(yīng)的影響，以期為苯乙基間苯二酚的產(chǎn)業(yè)化奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

苯乙烯，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；間苯二酚、N-甲基吡咯烷酮，上海泰坦科技股份有限公司；其它試劑均為國產(chǎn)分析純。

Thermo-Finnigan LCQ LC/MS 型液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀。

1.2 方法

1.2.1 離子液體N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽和N-甲基吡咯烷酮磷酸氫鹽的合成

稱取N-甲基吡咯烷酮置于帶有加熱和磁力攪拌的圓底燒瓶中，按物質(zhì)的量比1∶1將濃硫酸慢慢滴入燒瓶中，控制溫度低于60 ℃，1 h滴完；逐步升溫到70 ℃，反應(yīng)2 h，期間反應(yīng)液體逐漸變澄清；冷卻至室溫，真空干燥，得N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽[4]。

同法合成N-甲基吡咯烷酮磷酸氫鹽。

1.2.2 苯乙基間苯二酚的合成

稱取一定量的間苯二酚和苯乙烯，加入一定量的催化劑和溶劑，在一定溫度下攪拌反應(yīng)一定時間后，用水和甲苯洗滌多次，甲苯層減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶分離純化后，進(jìn)行LC-MS表征。

1.2.3 合成條件優(yōu)化

分別考察催化劑(氯化鐵、氯化鋁、N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽、N-甲基吡咯烷酮磷酸氫鹽)、溶劑(水、乙醇、乙醚、丙酮)、物料比(1∶1.5∶0.5∶3、1.5∶1∶1∶3、1∶1∶0.2∶3、1∶1∶0.5∶4、1∶1∶1∶5、1∶1∶1.5∶3)、反應(yīng)溫度(0 ℃、20 ℃、30 ℃、40 ℃、60 ℃、80 ℃)、反應(yīng)時間(2 h、4 h、5 h、6 h)等因素對合成反應(yīng)的影響，以確定最優(yōu)的合成條件。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的選擇

在n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(乙醚)為1∶1∶3、反應(yīng)溫度為40 ℃、反應(yīng)時間為5 h的條件下，考察不同催化劑對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知，在相同條件下，以氯化鐵和氯化鋁為催化劑時的產(chǎn)率較低，這是因?yàn)樗鼈兊拇呋钚员容^強(qiáng)，生成的副產(chǎn)物較多，所以產(chǎn)率較低；以N-甲基吡咯烷酮磷酸氫鹽為催化劑時的產(chǎn)率較高，這是因?yàn)樗拇呋钚员容^穩(wěn)定，但仍有副產(chǎn)物生成；以N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽為催化劑時的產(chǎn)率最高，這是因?yàn)樗拇呋钚员容^穩(wěn)定且沒有副產(chǎn)物生成，故產(chǎn)率最高。因此，選擇N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽作為催化劑。

表1 不同催化劑對產(chǎn)率的影響

2.2 溶劑的選擇

在n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽)∶n(乙醚)為1∶1∶0.2∶3、反應(yīng)時間為24 h的條件下，考察不同溶劑對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

表2 不同溶劑對產(chǎn)率的影響

由表2可知，在相同條件下，以水為溶劑時的產(chǎn)率最低，可能是因?yàn)樗畬Ψ辑h(huán)親電取代反應(yīng)具有抑制作用；以乙醇、丙酮、乙醚為溶劑時，產(chǎn)率隨著溶劑極性的減小逐漸升高。因此，選擇乙醚作為溶劑。

2.3 物料比的確定

在反應(yīng)溫度為40 ℃、反應(yīng)時間為5 h的條件下，考察不同物料比對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。

表3 不同物料比對產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，溶劑乙醚的用量對產(chǎn)率影響不大，離子液體的用量對產(chǎn)率影響較大。由表3可知，當(dāng)n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)=1∶1.5或n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)=1.5∶1時，苯乙烯或間苯二酚過量，均會生成較多的副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率較低；當(dāng)n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)=1∶1時，隨著離子液體用量的減少，產(chǎn)率逐漸升高，這是因?yàn)?，?dāng)離子液體過量時，副產(chǎn)物也會隨之增加，產(chǎn)率相應(yīng)降低。綜合考慮，選擇物料比為1∶1∶0.2∶3。

2.4 反應(yīng)溫度的確定

在n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽)∶n(乙醚)為1∶1∶0.2∶3、反應(yīng)時間為5 h的條件下，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

由表4可知，在反應(yīng)溫度為0 ℃時，產(chǎn)率為0%，這可能是由于溫度太低未達(dá)到反應(yīng)所需的活化能；當(dāng)反應(yīng)溫度升高時，產(chǎn)率逐漸升高，在反應(yīng)溫度為40 ℃時達(dá)到最高；當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)升高時產(chǎn)率反而下降，這是因?yàn)?，苯乙烯在高溫時會發(fā)生自聚導(dǎo)致副產(chǎn)物增加，產(chǎn)率降低。因此，選擇反應(yīng)溫度為40 ℃。

2.5 反應(yīng)時間的確定

在n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽)∶n(乙醚)為1∶1∶0.2∶3、反應(yīng)溫度為40 ℃的條件下，考察反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

由表5可知，隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)率先升高后降低，在反應(yīng)時間為5 h時產(chǎn)率達(dá)到最高。因此，選擇反應(yīng)時間為5 h。

2.6 LC-MS表征

將合成產(chǎn)物溶于甲醇，進(jìn)行LC-MS表征，結(jié)果如圖1所示。

圖1 合成產(chǎn)物的LC-MS圖譜Fig.1 LC-MS spectrum of synthetic product

由圖1可以看出，合成產(chǎn)物純度為98%，分子量為215，與苯乙基間苯二酚一致。可以確定，成功合成了苯乙基間苯二酚。

3 結(jié)論

以間苯二酚和苯乙烯為原料、乙醚為溶劑、N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽為催化劑合成苯乙基間苯二酚，在n(間苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氫鹽)∶n(乙醚)為1∶1∶0.2∶3、反應(yīng)溫度為40 ℃、反應(yīng)時間為5 h的最優(yōu)條件下，苯乙基間苯二酚產(chǎn)率達(dá)到最高，為88%。該研究為苯乙基間苯二酚的產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。

[1] 劉瑋,王學(xué)民.皮膚科學(xué)與化妝品功效評價[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005：7.

[2] 宋康康,邱凌,黃璜,等.熊果甙作為化妝品添加劑對酪氨酸酶抑制作用[J].廈門大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2003,42(6):791-794.

[3] 黃璜,宋康康,陳清西.曲酸作為化妝品添加劑的增白作用機(jī)理研究[J].廈門大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2003,42(5):652-656.

[4] 黃寶華,汪艷飛,張焜,等.吡咯烷酮酸性離子液體的合成及其對酯化反應(yīng)的催化活性[J].催化學(xué)報,2007,28(8):743-748.

SynthesisofPhenylethylResorcinol

YU Lei1,2,ZHOU Yang1,2,CHEN Gang-sheng1,2,JIN Xue-ping1,2*,LEE Jason2,3

(1.WuhanVocationalCollegeofSoftwareandEngineering,Wuhan430205,China; 2.WuhanDrugSolubilizationandDeliveryTechnologyResearchCenter,Wuhan430205,China; 3.WuhanInnerseMedicineCo.,Ltd.,Wuhan430205,China)

Using resorcinol and styrene as raw materials,ether as a solvent,and 1-methyl-2-pyrrolidinone hydrosulfate as a catalyst,we synthesized phenylethyl resorcinol.Meanwhile,we investigated the influences of catalyst,solvent,materials ratio,reaction temperature,and reaction time on the synthetic reaction.The results indicated that the yield reached the highest of 88% under the optimal conditions as follows:n(resorcinol)∶n(styrene)∶n(1-methyl-2-pyrrolidinone hydrosulfate)∶n(ether) was 1∶1∶0.2∶3,reaction temperature was 40 ℃,and reaction time was 5 h.

ionic liquid;phenylethyl resorcinol;Friedel-Crafts reaction;synthesis

湖北省教育廳科研指導(dǎo)項(xiàng)目(B2016542)

2017-08-30

余磊(1980-)，男，湖北武漢人，博士，副教授，研究方向：應(yīng)用化學(xué)，E-mail:hamlet_yl@163.com；通訊作者：金學(xué)平，教授，E-mail：332663986@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.12.005

余磊，周陽,陳港晟,等.苯乙基間苯二酚的合成工藝研究[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(12)：17-19.

TQ658

A

1672-5425(2017)12-0017-03