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(1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東 廣州 510000)

·小專(zhuān)論·

卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)病機(jī)制及預(yù)防

寧瓊1，張蒙夏1*，曾海濤2

(1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東 廣州 510000)

卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)是一種由多種原因引起的醫(yī)源性并發(fā)癥，與使用外源性促性腺激素(Gn)誘發(fā)排卵有關(guān)，重度可危及生命，目前OHSS的發(fā)病機(jī)制未明，臨床上，對(duì)不孕癥婦女進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇合適的預(yù)防方案，避免或者減少OHSS的發(fā)病。本文綜述了近年來(lái)OHSS的發(fā)病機(jī)制、高危因素及預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展。

卵巢過(guò)度刺激綜合征； 輔助生殖技術(shù)； 控制性超促排卵

隨著不孕癥人數(shù)的增多，輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive techniques，ART)的需求日益增加。卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation，COH)下發(fā)生的潛在的并發(fā)癥。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OHSS的發(fā)病機(jī)制是人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，hCG)激發(fā)卵巢釋放大量的血管活性物質(zhì)如組織胺、前列腺素和各種細(xì)胞因子等[1]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，血液動(dòng)力學(xué)改變，血管通透性增加，血液濃縮，液體停留在第三間隙，引起水電解質(zhì)紊亂，血栓栓塞等，甚至死亡。病理生理的改變：卵巢體積增大，毛細(xì)血管通透性增加。OHSS輕度發(fā)病率為20%，中重度為3～8%，高危人群發(fā)生率比正常人更高，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。OHSS目前沒(méi)有特異性的治療方案，只能對(duì)癥處理和支持治療，關(guān)鍵在于預(yù)防。

1 OHSS發(fā)病機(jī)制

1.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體與OHSS 近年來(lái)，研究證實(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與OHSS發(fā)生發(fā)展有著重要的關(guān)系，VEGF在卵泡的卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞均表達(dá)，并隨著卵子的成熟表達(dá)增強(qiáng)。促排卵周期中，OHSS患者卵泡液、血漿和腹水的VEGF含量均明顯升高。文獻(xiàn)表明，激活VEGF信號(hào)通路需結(jié)合三種特異性的受體，分別為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、2、3(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3)，它與受體結(jié)合后才能誘發(fā)新生的血管，增加血管的通透性。Nouri K等[2]進(jìn)行OHSS患者的VEGF及受體基因型的回顧性分析，結(jié)果只有VEGF/VEGFR-2統(tǒng)計(jì)具有明顯差異。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用多巴胺激動(dòng)劑阻斷VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)小鼠的OHSS癥狀減輕[3]。提示VEGF是OHSS發(fā)病最關(guān)鍵的因子，VEGF/VEGFR-2是OHSS發(fā)生的信號(hào)通路之一。

1.2內(nèi)皮素-1與OHSS 內(nèi)皮素-1(Endothelin 1，ET-1)是卵巢局部的重要調(diào)節(jié)因子，其受體主要分布在卵巢顆粒細(xì)胞和黃體血管中，廣泛存在于卵泡液中，與卵泡發(fā)育、排卵、黃體形成與退化有密切關(guān)系。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在COH過(guò)程中，OHSS患者的卵泡液ET-1含量明顯升高，與卵泡刺激素水平呈正相關(guān)性，提示ET-1不僅與卵巢的功能有關(guān)，還與OHSS的發(fā)生有關(guān)系[4]，但是鮮少學(xué)者研究ET-1與OHSS的作用機(jī)理。

1.3卵巢腎素—血管緊張素系統(tǒng)與OHSS 卵巢中腎素—血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)存在于卵泡膜細(xì)胞和顆粒黃體細(xì)胞，血管緊張素II(Angiotensin II，Ang II)是RAS最重要的效應(yīng)物質(zhì)，Ang II與顆粒細(xì)胞上的受體結(jié)合調(diào)節(jié)黃體的形成、卵泡的發(fā)育及排卵；還能增加VEGF和前列腺素的釋放，增加血管的通透性，促進(jìn)血管的生成。報(bào)道指出，OHSS早期Ang II濃度明顯升高，RAS與OHSS嚴(yán)重程度成正比。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用抗腎素—血管緊張素酶抑制劑和Ang II抑制劑，明顯減少了小鼠腹水的生成[5]，提示Ang II與OHSS的發(fā)生有關(guān)。因此，RAS與VEGF的作用相似，同樣增加血管的通透性，其作為體液調(diào)節(jié)因子參與OHSS發(fā)生。

1.4血管滲透性因子與OHSS OHSS中心環(huán)節(jié)是毛細(xì)血管通透性增高，研究發(fā)現(xiàn)白介素2(Interleukin 2，IL-2)、IL-6、IL-8等炎癥因子在OHSS患者的腹水和血清中含量明顯升高。上述因子有趨化和粘附中性粒細(xì)胞的作用，并參與血管的生成，增加血管的通透性。由于hCG沒(méi)有直接的血管活性作用，所以各種細(xì)胞因子在OHSS發(fā)病過(guò)程中有一定關(guān)系，其中IL-6作用最為關(guān)鍵。卵泡內(nèi)皮細(xì)胞上存在IL-6受體，IL-6水平升高能增加VEGF的表達(dá)和血管的通透性，并隨著卵泡的發(fā)育而升高，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用IL-6受體阻滯劑，結(jié)果VEGF的表達(dá)明顯減少。OHSS是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，而IL-2在免疫應(yīng)答中有重要的作用，它能刺激內(nèi)皮細(xì)胞使其通透性增加，同時(shí)激活其他血管活性物質(zhì)，如Raoul Orvieto等[6]發(fā)現(xiàn)OHSS顆粒細(xì)胞中IL-2 mRNA表達(dá)增加。另報(bào)道指出，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中分別運(yùn)用IL-8與VEGF的抗體，明顯減輕了血管的通透性，發(fā)現(xiàn)IL-8可通過(guò)內(nèi)皮上化學(xué)因子趨化受體1/2激活VEGFR-2，表明IL-8與OHSS發(fā)生有關(guān)，推斷IL-8與VEGF有共同的信號(hào)通路[7]。以上細(xì)胞因子均參與OHSS發(fā)生，相互之間的作用機(jī)理尚需深入研究。

2 臨床診斷

OHSS根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早期和晚期，早期發(fā)生在hCG注射后3～7天，與外源性hCG有關(guān)，晚期發(fā)生在hCG促排卵后12～17天，與妊娠后內(nèi)源性分泌的hCG有關(guān)。OHSS根據(jù)臨床表現(xiàn)、B超和實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)Golan[8]標(biāo)準(zhǔn)分為3度5級(jí)，見(jiàn)表1。

表1 OHSS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

3 OHSS的高危因素

OHSS可以發(fā)生在任何促排卵的婦女當(dāng)中，但是高危因素患者的發(fā)病率較正常人增加20%，因此，在促排卵前先評(píng)估其是否為高危人群，擬定合適的促排卵方案，可減少OHSS的發(fā)生。分辨高危因素包括：年輕(<35歲)對(duì)促排卵藥物高度敏感者、血清抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)水平高、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、雌激素(Estradiol，E2)濃度高(>3 000 pg/mL)、卵泡數(shù)目過(guò)多(>20個(gè))、取卵日卵泡數(shù)過(guò)多、使用hCG促排卵及黃體支持，既往有OHSS病史。

4 OHSS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

4.1血清抗苗勒管激素水平AMH又稱(chēng)苗勒管抑制物，僅在卵巢表達(dá)，是由卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，具有抑制原始卵泡的發(fā)育并促進(jìn)正常卵泡的發(fā)育，還能增加分泌卵泡刺激素的作用，在月經(jīng)周期中具有良好的穩(wěn)定性，不隨月經(jīng)周期變化而變化，是評(píng)估卵巢功能和儲(chǔ)備能力的最敏感指標(biāo)。Broer SL等[9]結(jié)合AMH水平減少了OHSS和卵巢反應(yīng)的不良發(fā)生。Wang L等[10]選取599例不孕癥婦女進(jìn)行體外受精，在AMH<15 pmol/L(或者<2 ng/mL)時(shí)選擇性地運(yùn)用促排卵藥物，減少了OHSS的發(fā)生，同時(shí)提出以AMH<15 pmol/L作為安全用藥的臨界閾值。提示AMH有可能作為OHSS預(yù)測(cè)最有效的因子。

4.2竇卵泡計(jì)數(shù)竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count，AFC)是月經(jīng)早期經(jīng)陰道超聲對(duì)基礎(chǔ)竇卵泡直徑在2～10 mm左右的卵泡進(jìn)行計(jì)數(shù)的方法，也是評(píng)價(jià)卵巢功能和反應(yīng)性的指標(biāo)。AFC對(duì)卵巢高反應(yīng)，但低于AMH的敏感性和特異性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，分別運(yùn)用AMH和AFC預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)，預(yù)測(cè)結(jié)果不但沒(méi)有明顯差異，而且結(jié)合AFC和AMH水平評(píng)估可提高預(yù)測(cè)OHSS發(fā)生的精準(zhǔn)性[11]。

5 OHSS預(yù)防

OHSS是一種自限性免疫系統(tǒng)疾病，輕度在10～14天后痊愈，中重度可危及生命。輕度OHSS不需要特殊處理，中重度需要立即處理。因此，OHSS的預(yù)防是最關(guān)鍵的。

5.1促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑及拮抗劑近年來(lái)，促性腺激素(Gonadotropin，Gn)被認(rèn)為是促排卵方案的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠有效預(yù)防重度OHSS的發(fā)生。排卵周期中，運(yùn)用hCG能誘發(fā)排卵，同時(shí)能刺激顆粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR-2 mRNA高表達(dá)，增加OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，為使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)替代hCG提供了新的方案。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，分別運(yùn)用hCG和GnRHa方案促排卵，妊娠率及胚胎存活率均無(wú)明顯差異，但減少了高危人群發(fā)生OHSS[12]。

促性腺激素釋放激素拮抗劑(Gonadotropin releasing hormone antagonists，GnRH-ant)正作為新型替代hCG的藥物使用，其作用時(shí)間短，停藥后卵巢能迅速恢復(fù)功能。最近研究報(bào)道，在促排卵過(guò)程中相比較GnRHa，而是運(yùn)用GnRH-ant發(fā)生OHSS概率減少50%[13]，提高了患者的種植率與妊娠率，其效果優(yōu)于GnRHa。但有臨床報(bào)道，兩例患者沒(méi)有使用hCG，運(yùn)用GnRHa和GnRH-ant聯(lián)合促排卵，也發(fā)生了重度OHSS，推斷OHSS的發(fā)生可能與GnRH受體、促卵泡激素受體及黃體受體基因變異有關(guān)[14]，提示此方法也不能完全避免OHSS的發(fā)生。

5.2胚胎凍存文獻(xiàn)表明，在COH中胚胎凍存能減輕早發(fā)型的OHSS程度，對(duì)極高危的風(fēng)險(xiǎn)患者可減少晚期發(fā)生OHSS，待患者激素水平恢復(fù)正常后，解凍胚胎進(jìn)行移植，可有效提高患者的妊娠率。Edson Borges Jr等[15]在COH中比較新鮮胚胎與凍存胚胎的妊娠率和種植率，結(jié)果無(wú)明顯差異，但減少了OHSS的發(fā)生。

最新研發(fā)的技術(shù)的胚胎玻璃化冷凍法，它實(shí)際上是一個(gè)脫水的過(guò)程，短時(shí)間內(nèi)在超低溫環(huán)境下將高濃度的冷凍保護(hù)劑凝固，形成玻璃化樣固體，對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用。此方法與普通胚胎凍存相比，冷凍速度快，并能減輕胚胎的低溫?fù)p傷，目前胚胎玻璃化冷凍技術(shù)停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

5.3滑行方法滑行方法(coasting)是指在促排卵過(guò)程中血清E2水平過(guò)高、卵泡數(shù)目過(guò)多時(shí)停用Gn，而促性腺激素釋放激素類(lèi)似物繼續(xù)使用，待血清E2水平降到安全值(E2<3000pg/nl)時(shí)繼續(xù)使用hCG，使小中卵泡發(fā)生閉鎖，大卵泡繼續(xù)發(fā)育，減少了對(duì)卵巢的刺激，也減少了卵泡血管活性物質(zhì)的釋放，降低中重度OHSS的發(fā)生。一項(xiàng)400例的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用coasting治療中重度OHSS患者，體外受精—胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET)后觀察囊胚移植與胚胎發(fā)育情況，結(jié)果與對(duì)照組無(wú)明顯差異，既降低了OHSS的發(fā)生，也沒(méi)有影響妊娠率[16]。但資料表明，在運(yùn)用coasting超過(guò)4天以上，患者的取卵數(shù)減少，從而降低了著床率，提示coasting可能影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，并沒(méi)有影響到卵母細(xì)胞[17]。

5.4未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)(In Vitro Maturation，IVM)指在正常排卵的不孕婦女體內(nèi)獲取未成熟的卵泡，通過(guò)體外培養(yǎng)成熟，再結(jié)合體外受精的一種技術(shù)。在PCOS不孕癥體內(nèi)獲取未成熟的卵泡，可減少或者避免OHSS的發(fā)生，同時(shí)也是為了避免Gn的副作用。一項(xiàng)回顧性研究中，都使用GnRH-ant促排卵方案比較IVF與IVM發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，IVF組中有5例患者發(fā)生OHSS，而IVM組沒(méi)有一例發(fā)生[18]。盡管IVM妊娠率和存活率低，但可以減少OHSS的發(fā)生。

5.5取消周期取消周期指的是取消使用促排卵藥物誘導(dǎo)排卵，對(duì)促排卵后有嚴(yán)重OHSS的患者，取消hCG的使用是避免OHSS發(fā)生的最效的措施，但對(duì)于患者而言，取消周期意味著浪費(fèi)時(shí)間、精力和金錢(qián)，患者不愿接受。因此，取消周期不是最常用的預(yù)防OHSS的方法。但是對(duì)于極高危的OHSS患者，它是唯一能完全阻止OHSS發(fā)生的方法。

6 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，ART是治療不孕癥成功率最高的一種方法，OHSS是ART中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此，早期正確識(shí)別高?；颊?，選擇合適的促排卵方案防治OHSS的發(fā)生最為重要。未來(lái)，我們應(yīng)當(dāng)深入研究OHSS的發(fā)病機(jī)制，找到特異性預(yù)防措施，提高妊娠率。

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2016-11-27；

2017-01-26

*通訊作者，E-mail：2486318254@qq.com.

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秦旭平)