蔣麗萍 吳煌福

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，海南 ?？?570311)

腫瘤·

結(jié)直腸癌患者外周血可溶性IL-2受體和IL-6水平變化與患者生活質(zhì)量及臨床預(yù)后的關(guān)系

蔣麗萍 吳煌福

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，海南 ?？?570311)

目的探討結(jié)直腸癌患者外周血可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)和白細胞介素(IL)-6水平變化與患者生活質(zhì)量和臨床預(yù)后的關(guān)系。方法選擇結(jié)直腸癌患者86例為結(jié)直腸癌組，另選擇同期健康體檢者47例為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組sIL-2R和IL-6水平，分析sIL-2R和IL-6水平與結(jié)直腸癌患者臨床資料、術(shù)后生活質(zhì)量及臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果結(jié)直腸癌組外周血sIL-2R和IL-6水平顯著高于對照組(P<0.05)；外周血sIL-2R和IL-6水平與結(jié)直腸癌患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、分化程度無關(guān)(P>0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者sIL-2R和IL-6水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，TNF分期Ⅲ～Ⅳ期者sIL-2R和IL-6水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)；sIL-2R和IL-6高水平組健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)評分、終點事件發(fā)生率與sIL-2R和IL-6低水平組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論sIL-2R和IL-6在結(jié)直腸癌患者中呈高水平表達，其表達水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和臨床分期有關(guān)，高水平IL-2R和IL-6者術(shù)后生活質(zhì)量較低，臨床預(yù)后較差。

結(jié)直腸癌；可溶性白細胞介素-2受體；白細胞介素-6；生活質(zhì)量

近年來我國結(jié)腸癌的發(fā)病率約29.44/10萬，病死率約14.23/10萬〔1〕。目前關(guān)于結(jié)直腸癌的確切發(fā)病機制尚不十分清楚，通常認為其發(fā)生與發(fā)展是一個多步驟、多階段的過程，在整個過程中有一系列的遺傳基因發(fā)生突變〔2〕。近年來，機體免疫功能下降、細胞因子與其受體調(diào)節(jié)失控等在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被重視〔3〕?？扇苄园准毎樗?2受體(sIL-2R)是一種免疫抑制因子，不僅在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，而且與腫瘤的免疫逃逸有密切關(guān)系〔4〕。白細胞介素(IL)-6是趨化因子家族中的一種細胞因子，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔5〕。本文旨在探討結(jié)直腸癌患者外周血sIL-2R和IL-6水平變化及與患者臨床資料、術(shù)后生活質(zhì)量及臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月至2014年6月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者86例為結(jié)直腸癌組。納入標準：(1)治療前經(jīng)直腸指診、影像學(xué)、結(jié)腸鏡等檢查確診，均行結(jié)直腸癌根治術(shù)進行治療，術(shù)中留取組織標本，術(shù)后病理證實；(2)知情同意；(3)具有良好的隨訪條件，若非死亡則隨訪時間≥3年。排除標準：(1)因非死亡原因?qū)е碌拿撀洳±?2)合并胃癌、皮膚癌等其他惡性腫瘤者；(3)合并心血管疾病、肝腎等系統(tǒng)慢性疾病者。男50例，女36例；年齡35～86歲，平均(62.39±8.76)歲；≤60歲32例，>60歲54例，腫瘤體積≥5 cm338例，<5 cm348例；腫瘤部位：直腸44例，結(jié)腸26例，乙狀結(jié)腸16例；分化程度：低分化26例，中度分化31例，高分化29例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有轉(zhuǎn)移41例，無轉(zhuǎn)移45例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期36例，Ⅲ～Ⅳ期50例。另選擇同期在本院健康體檢者47例為對照組，男27例，女20例；年齡32～85〔平均(60.73±8.27)〕歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血標本采集 受試者均于清晨抽取空腹外周血5 ml，3 000 r/min離心15 min，取血清注入EP管中，置于-20℃冰箱保存待測，測定前24 h平移至-4℃冰箱，檢測前置于室溫(37℃)環(huán)境中平衡2 h。

1.2.2sIL-2R和IL-6水平測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定sIL-2R和IL-6水平。sIL-2R測定采用德國PromoCell品牌的人sIL-2R ELISA 試劑盒，購于江蘇普諾生生物科技有限公司；人IL-6 ELISA試劑盒由上海吉泰依科賽生物科技有限公司生產(chǎn)。具體操作嚴格按照試劑盒說明進行。

1.2.3治療方法及隨訪 結(jié)直腸癌組采用結(jié)直腸癌根治術(shù)〔6〕進行治療，患者均由同一組手術(shù)醫(yī)師進行手術(shù)，圍術(shù)期護理方案相同。術(shù)后采用電話、入戶及患者回院復(fù)查等方式進行隨訪，每3個月隨訪1次，最后1次隨訪時間為2017年6月20日。

1.3觀察指標 (1)比較兩組sIL-2R和IL-6水平。(2)分析結(jié)直腸患者sIL-2R和IL-6水平與其性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期等臨床資料的關(guān)系。(3)sIL-2R和IL-6水平與術(shù)后生活質(zhì)量的關(guān)系：術(shù)后首次隨訪時采用健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)評價患者的生活質(zhì)量，包括軀體健康、軀體角色功能、軀體疼痛、總體健康、精力、社會功能、情緒角色功能和心理健康8個維度，根據(jù)維度得分計算總分，總分越高生活質(zhì)量越好〔7〕；以sIL-2R和IL-6水平高于平均值的患者為高水平組，低于平均值患者為低水平組，比較兩組SF-36評分差異。(4)sIL-2R和IL-6水平與臨床預(yù)后的關(guān)系：以患者死亡、腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)為終點事件，以終點事件的發(fā)生情況作為臨床預(yù)后的評價指標，比較高水平組與低水平組終點事件的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進行t檢驗、方差分析、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組sIL-2R和IL-6水平比較 結(jié)直腸癌組外周血sIL-2R〔(614.23±89.78)U/ml〕和IL-6〔(27.36±3.47)ng/ml〕水平明顯高于對照組〔(257.94±43.67)U/ml，(11.51±2.14)ng/ml；t=15.746,7.953,均P=0.000〕。

2.2外周血sIL-2R和IL-6水平與患者臨床資料的關(guān)系 外周血sIL-2R和IL-6水平與結(jié)直腸癌患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、分化程度無關(guān)(P>0.05)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)(P<0.05)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者sIL-2R和IL-6水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期者顯著高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)。見表1。

表1 結(jié)直腸癌組外周血sIL-2R和IL-6水平與患者臨床資料的關(guān)系(n=86)

2.3外周血sIL-2R和IL-6水平與術(shù)后生活質(zhì)量及臨床預(yù)后的關(guān)系 結(jié)直腸癌組術(shù)后隨訪期間死亡3例，腫瘤轉(zhuǎn)移6例，復(fù)發(fā)8例，終點事件發(fā)生率為19.77%。sIL-2R高水平組31例，sIL-2R低水平組55例；IL-6高水平組34例，IL-6低水平組52例。sIL-2R及IL-6高水平組術(shù)后SF-36評分顯著低于低水平組，終點事件發(fā)生率顯著高于低水平組(P<0.05)。見表2。

表2 結(jié)直腸癌患者外周血sIL-2R和IL-6水平與術(shù)后生活質(zhì)量及終點事件發(fā)生率的關(guān)系

3 討 論

IL-2R有細胞膜IL-2R(mIL-2R)和sIL-2R兩種形式，其中sIL-2R是mIL-2R脫落的α鏈，是一種重要的免疫抑制劑，可以同時與抗Tac單抗和IL-2結(jié)合，其與IL-2結(jié)合不需任何輔助因子，通過與mIL-2R競爭跟IL-2結(jié)合，發(fā)揮免疫抑制的作用〔8〕。一方面，sIL-2R不僅可以與IL-2結(jié)合,促進炎癥瀑布的形成，而且還能活化大量淋巴細胞致使免疫激活，引起免疫炎癥損傷；另一方面，在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中，sIL-2R與腫瘤的免疫逃逸有關(guān)，其表達增強時可使腫瘤細胞逃過免疫檢測，進而促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展〔9〕。具體免疫抑制機制：血清中sIL-2R水平增高中和活化T淋巴細胞周圍的IL-2，抑制了T細胞單克隆增殖和自然殺傷(NK)細胞的功能，從而降低了機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的免疫殺傷能力；另外，血清中sIL-2R水平增高還會阻止淋巴細胞浸潤腫瘤組織，使腫瘤細胞的增殖、生長及擴散能力增強〔10〕。IL-6是機體對腫瘤免疫重要的介導(dǎo)因子，主要由纖維母細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞及多種癌細胞產(chǎn)生，是多種腫瘤的生長因子或旁分泌生長因子，血清中IL-6水平升高可促進腫瘤細胞增殖、分裂和延長腫瘤細胞的生存周期，與腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化有密切的關(guān)系〔11〕。有研究〔12〕發(fā)現(xiàn)IL-1、腫瘤壞死因子-α、病毒感染、雙鏈RNA等均可誘導(dǎo)正常細胞產(chǎn)生IL-6。IL-6也具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過誘導(dǎo)免疫細胞增殖、分化實現(xiàn)對機體天然免疫和獲得性免疫的調(diào)節(jié)，具體機制：IL-6水平增高能促進輔助性T細胞(Th)17的分化與發(fā)育，進而增強Th17細胞及其特征性因子IL-17的表達，促進炎癥反應(yīng)，其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)能直接誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生，且存在于慢性炎性反應(yīng)的過程中〔13〕。本研究結(jié)果提示，sIL-2R、IL-6均參與了結(jié)直腸癌的發(fā)病及病情進展過程，早期檢測外周血sIL-2R、IL-6水平有助于結(jié)直腸癌的早期診斷和病情評估，能為治療方案的制定提供較多的客觀信息。高水平sIL-2R和IL-6患者機體免疫抑制程度更重，在采用相同方案進行治療的情況下，免疫抑制情況較低的患者能夠獲得更佳的術(shù)后生活質(zhì)量及更理想的臨床預(yù)后；說明早期檢測外周血sIL-2R和IL-6水平可以作為評估結(jié)直腸癌根治術(shù)臨床預(yù)后的有效指標。

1李道娟,梁 迪,靳 晶,等.河北省40年結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡分析〔J〕.中國癌癥雜志,2017;27(3):212-8.

2Belharazem D,Magdeburg J,Berton AK,etal.Carcinoma of the colon and rectum with deregulation of insulin-like growth factor 2 signaling:clinical and molecular implications〔J〕.J Gastroenterol,2016;51(10):971-84.

3孫 青,吳昌平,蔣敬庭,等.趨化因子及其受體在腫瘤免疫中調(diào)節(jié)作用的新進展〔J〕.中國醫(yī)藥生物技術(shù),2015;10(4):294-6.

4Nukui A,Masuda A,Abe H,etal.Increased serum level of soluble interleukin-2 receptor is associated with a worse response of metastatic clear cell renal cell carcinoma to interferon alpha and sequential VEGF-targeting therapy〔J〕.BMC Cancer,2017;17(1):372.

5Liu X,Jones GW,Choy EH,etal.The biology behind interleukin-6 targeted interventions〔J〕.Curr Opin Rheumatol,2016;28(2):152-60.

6王國森,周建平,盛偉偉,等.手輔助腹腔鏡、腹腔鏡輔助和開腹結(jié)直腸癌手術(shù)近期療效的比較〔J〕.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2017;46(2):126-30,135.

7陳金標,羅 漣.早期經(jīng)口腸內(nèi)營養(yǎng)對結(jié)直腸癌患者術(shù)后免疫功能及生存質(zhì)量影響〔J〕.中國普通外科雜志,2015;24(12):1774-7.

8馬家馳,陳 泉,詹渭鵬,等.白細胞介素1受體拮抗因子通過抑制肝細胞生長因子的分泌影響結(jié)腸癌的新生血管形成〔J〕.中華普通外科雜志,2015;30(6):471-5.

9樊麗萍,趙西俠.卵巢癌患者化療前后血清中糖類抗原125腫瘤壞死因子α和可溶性白細胞介素2受體檢測的臨床意義〔J〕.中國腫瘤臨床與康復(fù),2016;23(12):1437-9.

10張 溪,胡柏來,呂 震,等.腫瘤間質(zhì)比及腫瘤浸潤性淋巴細胞對晚期結(jié)直腸癌的預(yù)后價值〔J〕.中國腫瘤臨床,2015;42(4):241-6.

11陳 惟.白細胞介素6與消化道腫瘤關(guān)系的研究進展〔J〕.中國普通外科雜志,2015;24(10):1457-62.

12郭寶文,何 寧,翟東良,等.白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α與大腸癌預(yù)后的關(guān)系〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015;25(4):41-3.

13陳和敏,申 婷,游 晶,等.Th17細胞的分化、調(diào)節(jié)及其主要細胞因子和功能〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015;15(1):191-4.

R73

A

1005-9202(2017)23-5847-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.045

海南省重點研發(fā)計劃任務(wù)(No.ZDYF2017087)

吳煌福(1963-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤外科研究。

蔣麗萍(1971-)，女，副主管護師，主要從事腫瘤外科研究。

〔2017-06-25修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)