陶丹紅 吳緒旭 石敏 鄒瑩 孔微 韓耀靜 陶明

注意缺陷多動(dòng)障礙的視聽(tīng)注意反應(yīng)與P300的相關(guān)性研究

陶丹紅 吳緒旭 石敏 鄒瑩 孔微 韓耀靜 陶明

目的探討視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)（IVA-CPT）和事件相關(guān)電位P300在注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者中的相關(guān)性及其臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法將符合DSM-V中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)的30例患兒和30例健康兒童進(jìn)行IVA-CPT檢測(cè)和注意缺陷多動(dòng)障礙篩查量表中文版（SNAP-IV）評(píng)估。同時(shí)運(yùn)用視覺(jué)oddball范式，記錄P300腦電信息參數(shù)。結(jié)果在IVA-CPT測(cè)試中，ADHD患者的綜合注意力商數(shù)、綜合控制力商數(shù)、聽(tīng)覺(jué)/視覺(jué)控制力商數(shù)和聽(tīng)覺(jué)/視覺(jué)注意力商數(shù)均顯著降低（均P＜0.01）。ADHD患者及三個(gè)亞型與對(duì)照組相比，P300的潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低（P＜0.05或0.01），尤在Cz更顯著；但是波幅下面積各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，ADHD患者IVA-CPT的視覺(jué)注意力商數(shù)和視覺(jué)控制力商數(shù)與P300波幅呈正相關(guān)（P＜0.05或0.01）；而與P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。結(jié)論ADHD患者的P300有顯著改變，主要表現(xiàn)為P300潛伏期延長(zhǎng)和波幅降低，可能與注意反應(yīng)延緩和抑制控制損害有關(guān)。提示ADHD患者存在神經(jīng)認(rèn)知功能異常。

注意缺陷多動(dòng)障礙事件相關(guān)電位P300注意缺陷多動(dòng)障礙篩查量表視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)注意功能Correlation of visual event-related potential P300 with audio-visual continuous performance test in children with attention deficit hyperactivity disorderTAO Danhong,WU Xuxu,SHI Min,et al.Department of Mental Health,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310005,China

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種以注意缺陷為主，常伴有活動(dòng)過(guò)多、行為沖動(dòng)等臨床特點(diǎn)的精神障礙，常發(fā)生在12歲前，是當(dāng)今兒童精神衛(wèi)生領(lǐng)域研究廣泛的疾病之一，影響著世界約5%的兒童[1]。ADHD的病因和發(fā)病機(jī)制至今未明，目前尚無(wú)明確的生物學(xué)證據(jù)和客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)。事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERPs）是一種特殊的腦誘發(fā)電位，其通過(guò)賦予具有特定意義的刺激，在大腦皮層監(jiān)測(cè)這種刺激所引起的電位變化，是一種與認(rèn)知、注意和決策等信息加工過(guò)程密切相關(guān)的腦電活動(dòng)[2]。P300是研究較廣泛的一種ERPs，是在300ms與400ms出現(xiàn)的晚成分正向波，反映認(rèn)知和注意功能，可有效地應(yīng)用在ADHD的診斷及療效評(píng)價(jià)中[3]。另外，既往的研究顯示，視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)試（integrated visual and auditory continuous performance test，IVA-CPT）對(duì)ADHD具有一定的輔助診斷價(jià)值[4]。筆者采用IVA-CPT與P300對(duì)ADHD患者的注意功能進(jìn)行評(píng)估，探討兩者相關(guān)性及其臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選擇2014年1至12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的ADHD患者30例（研究組），男20例，女10例，年齡7～14（10.63±2.18）歲。選擇同期浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院性別、年齡相匹配的30例健康兒童作為對(duì)照組，男16例，女14例，年齡7～14（10.88±2.21）歲。所有被試者要求聽(tīng)力無(wú)障礙、裸眼視力達(dá)4.9～5.0；均需進(jìn)行聯(lián)合瑞文智力測(cè)驗(yàn)，滿足智商（IQ）＞80。兩組間性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（DSM-V）中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，無(wú)其它精神疾病、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病和物質(zhì)濫用。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病和物質(zhì)濫用，無(wú)精神疾病病史及家族精神病史。

1.3 方法獲得研究對(duì)象知情同意后對(duì)其進(jìn)行注意缺陷多動(dòng)障礙篩查量表（SNAP-IV）評(píng)估、IVA-CPT和P300測(cè)驗(yàn)。測(cè)定前，用統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)向被試者說(shuō)明要求。操作人員固定。

1.3.1 SNAP-IV評(píng)定量表（父母版）包括注意力缺陷（條目1～9）、多動(dòng)-沖動(dòng)（條目10～18）和對(duì)立違抗性障礙（條目19～26）3個(gè)因子，每個(gè)條目均分4個(gè)等級(jí)：0為完全沒(méi)有，1為有一點(diǎn)點(diǎn)，2為還算不少，3為非常的多。如果上述注意力缺陷總的平均分（注意力缺陷總分/9）或多動(dòng)-沖動(dòng)總的平均分（多動(dòng)-沖動(dòng)總分/9）為1.6或以上的話，可以確定為ADHD；如果評(píng)分在1.1～1.5，那么這兩個(gè)因子條目里必須至少要有5項(xiàng)評(píng)分為2分和（或）3分，才可確定為ADHD；如果評(píng)分是1分或更少，則不考慮ADHD。該量表具有良好的信效度[5]，在臨床上廣泛應(yīng)用于ADHD的評(píng)估。父母或家長(zhǎng)根據(jù)兒童的實(shí)際情況進(jìn)行填寫(xiě)。研究人員監(jiān)督并指導(dǎo)家長(zhǎng)完成此量表。

1.3.2 IVA-CPT采用南京偉思醫(yī)療科技有限責(zé)任公司提供的IVA-CPT軟件，由500個(gè)刺激組成，包括聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)刺激（1或2）。當(dāng)被試聽(tīng)到或看到“1”時(shí)，點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵一次，此為靶刺激；當(dāng)聽(tīng)到或看到“2”時(shí)，不做反應(yīng)，此為非靶刺激。整個(gè)測(cè)試持續(xù)時(shí)間20min，測(cè)試結(jié)束后系統(tǒng)會(huì)得出相關(guān)的指標(biāo)（綜合控制力商數(shù)、聽(tīng)覺(jué)/視覺(jué)控制力商數(shù)、綜合注意力商數(shù)、聽(tīng)覺(jué)/視覺(jué)注意力商數(shù)）。

根據(jù)IVA-CPT結(jié)果將ADHD患者分為3型[6]：（1）注意缺陷為主型（predominantly inattentive type，ADHDin）：綜合控制力商數(shù)＞85，綜合注意力商數(shù)＜85；（2）多動(dòng)/沖動(dòng)為主型（predominantly hyperactive-impulsive type，ADHDhi）：綜合控制力商數(shù)＜85，綜合注意力商數(shù)＞85；（3）注意缺陷與多動(dòng)沖動(dòng)混合型（combined hyperactiveimpulsive and inattentive type，ADHDcom）：綜合控制力和綜合注意力商數(shù)均＜85。1.3.3P300采用廣州潤(rùn)杰醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的WJ-1型事件相關(guān)電位儀進(jìn)行測(cè)試。記錄電極置于F3、F4、P3、P4和Cz點(diǎn)，F(xiàn)pz接地，雙耳（R1，R2）為參考電極，電極間阻抗＜5kΩ。設(shè)置放大器參數(shù)，選擇：P300，時(shí)間常數(shù)0.3s，高頻濾波15Hz，陷波50Hz，波幅140μV。讓被測(cè)預(yù)覽刺激，刺激采用圖片形式，有3張圖片B（靶刺激）、A和C（非靶刺激）。告知被試者：“刺激開(kāi)始后，看到靶刺激時(shí)請(qǐng)快速點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵一次，看到非靶刺激時(shí)不做反應(yīng)”。刺激次數(shù)為150次，每個(gè)刺激播放時(shí)間和間隔時(shí)間均為1 200ms。練習(xí)一遍后，開(kāi)始掃描腦波，待腦波穩(wěn)定后，啟動(dòng)刺激程序并記錄腦波，測(cè)試時(shí)間5min。測(cè)量P300潛伏期、波幅和波幅下面積值。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；IVA-CPT測(cè)試的視覺(jué)注意力和控制力商數(shù)與P300之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；IVACPT、SNAP-IV和DSM-V比較采用Kappa一致性檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組IVA-CPT結(jié)果比較ADHD患者IVA-CPT各指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 研究組與對(duì)照組IVA-CPT結(jié)果比較

2.2 IVA-CPT與SNAP-IV對(duì)ADHD檢出率的比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SNAP-IV診斷ADHD31例，排除ADHD 29例。IVA-CPT診斷ADHD27例，排除ADHD 33例。以DSM-V為參照標(biāo)準(zhǔn)，SNAP-IV診斷誤檢率3.33%（1/30），符合率為96.77%（30/31），漏檢率0.00%（0/30），檢出率100.00%（30/30）；IVA-CPT診斷誤檢率6.67%（2/30），符合率為92.59%（25/27），漏檢率16.67%（5/30），檢出率83.33%（25/30）。SNAP-IV、IVA-CPT診斷方法分別和DSM-V診斷方法比較，通過(guò)Kappa一致性檢驗(yàn)，測(cè)得Kappa為0.924和0.767，均P＜0.01，提示上述診斷方法診斷ADHD一致性較好。見(jiàn)表2。

2.3 IVA-CPT與SNAP-IV對(duì)ADHD臨床分型檢出率的比較IVA-CPT與SNAP-IV分別對(duì)ADHD的臨床分型進(jìn)行檢測(cè)，完全相吻合為21例，符合率70.00%。對(duì)ADHD各臨床分型分別進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，均P＜0.01，提示兩種方法對(duì)ADHD亞型的診斷一致性無(wú)明顯差異。見(jiàn)表3。

表2 ADHD各診斷工具結(jié)果比較（例）

表3 IVA-CPT與SNAP-IV對(duì)ADHD分型診斷比較（例）

2.4 研究組及各亞型與對(duì)照組P300潛伏期的比較與對(duì)照組相比，研究組及三個(gè)亞型（ADHDin、ADHDhi、ADHDcom）的P300潛伏期在各導(dǎo)聯(lián)均顯著延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 研究組及各亞型與對(duì)照組P300潛伏期的比較（ms）

2.5 研究組及各亞型與對(duì)照組P300波幅的比較研究組及三個(gè)亞型與對(duì)照組相比，P300波幅在導(dǎo)聯(lián)Cz上顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。另外，將研究組及三個(gè)亞型在F3、F4、P3、P4導(dǎo)聯(lián)上的波幅與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，除外ADHDin在導(dǎo)聯(lián)F4、P3上P300的波幅與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余導(dǎo)聯(lián)上的P300波幅均較對(duì)照組下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。見(jiàn)表5。

表5 研究組及各亞型與對(duì)照組P300波幅的比較（μV）

2.6 研究組及各亞型與對(duì)照組P300波幅下面積的比較研究組及三個(gè)亞型各導(dǎo)聯(lián)P300波幅下面積與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表6。

2.7 研究組IVA-CPT視覺(jué)商數(shù)與P300波幅和潛伏期的相關(guān)性通過(guò)Pearson相關(guān)性分析，研究組IVACPT的視覺(jué)注意力商數(shù)和控制力商數(shù)與P300在導(dǎo)聯(lián)F3、F4、Cz、P3、P4上的P300波幅均呈正相關(guān)（P＜0.05或0.01）；而與上述區(qū)域的P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。見(jiàn)表7。

表6 研究組及各亞型與對(duì)照組P300波幅下面積的比較（ms×μV）

表7 研究組IVA-CPT視覺(jué)商數(shù)與P300波幅和潛伏期的Pearson相關(guān)性分析（r值）

3 討論

在IVA-CPT的各項(xiàng)指標(biāo)中，控制力商數(shù)主要評(píng)價(jià)被試者整體協(xié)調(diào)能力和意志控制能力，表明行為指標(biāo)的錯(cuò)選（測(cè)量被試者多動(dòng)）；注意力商數(shù)主要衡量被試者的注意力和對(duì)反應(yīng)變化的敏感程度，表明行為指標(biāo)的漏選（測(cè)量被試者的注意力）。ADHD患者的多動(dòng)沖動(dòng)和注意缺陷主要是通過(guò)測(cè)試操作的錯(cuò)選和漏選情況來(lái)進(jìn)行評(píng)估[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者上述IVA-CPT指標(biāo)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此與國(guó)外研究[8]一致，提示ADHD患者存在注意功能缺陷和抑制控制的損害。

另外，本研究進(jìn)一步證實(shí)，SNAP-IV及IVA-CPT作為ADHD診斷的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量工具擁有良好的信度和效度。以DSM-V為參照標(biāo)準(zhǔn)，上述兩種方法診斷ADHD及分型診斷與DSM-V一致性均較高，能作為輔助診斷ADHD的有效工具。

ERPs作為一種非侵入性神經(jīng)電生理工具用來(lái)評(píng)估ADHD認(rèn)知注意功能的研究已經(jīng)被廣泛性報(bào)道。P300是研究最廣泛的事件相關(guān)電位，它是由oddball范式實(shí)驗(yàn)中加入一種小概率的新異刺激所誘發(fā)出的一種晚成分正向波[9]。既往研究主要通過(guò)新異的聽(tīng)覺(jué)oddball范式引出P300，本研究通過(guò)視覺(jué)oddball范式來(lái)誘發(fā)P300，觀測(cè)指標(biāo)包括潛伏期、波幅和波幅下面積大小。

P300的潛伏期代表大腦對(duì)外部刺激進(jìn)行分類、編碼和識(shí)別的速度，反映分類刺激的反應(yīng)時(shí)間。研究顯示ADHD患者的P300潛伏期延長(zhǎng)[10]，提示大腦注意加工功能的缺失和速度加工的降低。本研究發(fā)現(xiàn)ADHD患者及各亞型均存在P300潛伏期延長(zhǎng)。然而，也有一些研究報(bào)道提示ADHD患者和對(duì)照組的P300潛伏期比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。筆者考慮，這種矛盾結(jié)果的原因可能歸結(jié)于研究者采用不同的入組標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)方法。比如，有些研究的研究組僅采用ADHDcom或ADHDin，或者ADHD合并其他疾病[12]；對(duì)于P300的刺激類型，國(guó)內(nèi)外研究者大部分采用聽(tīng)覺(jué)的刺激元素來(lái)誘發(fā)，而本研究采用圖片作為刺激源。

P300的波幅是大腦加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度，認(rèn)為與抑制控制功能缺失有關(guān)。既往研究表明，ADHD患者與對(duì)照相比P300波幅降低，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。P300波幅降低反映行為抑制困難、行為控制障礙和中樞神經(jīng)興奮過(guò)度[13]。本研究采用視覺(jué)oddball任務(wù)引出P300成分，結(jié)果提示與對(duì)照組相比，ADHD患者的P300波幅顯著降低，在Cz尤其顯著。

P300的波幅下面積值與波幅和波的持續(xù)時(shí)間相關(guān)，表明被試者的記憶時(shí)間痕跡。既往對(duì)波幅下面積沒(méi)有相關(guān)研究報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者及各亞型與對(duì)照組P300的波幅下面積間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。出現(xiàn)此結(jié)果可能是因?yàn)椴ǚ旅娣e與波幅和波的持續(xù)時(shí)間相關(guān)，當(dāng)波幅降低時(shí)，相應(yīng)波的持續(xù)時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)或者縮短；也可能由于對(duì)ADHD各分型進(jìn)行兩兩比較時(shí)，各組間的樣本量偏小且不均衡，影響了比較結(jié)果，造成波幅下面積沒(méi)有顯著差異。

此外，本研究通過(guò)IVA-CPT的視覺(jué)注意力商數(shù)和控制力商數(shù)與P300的相關(guān)分析，結(jié)果表明：（1）視覺(jué)注意力和控制力商數(shù)值越低，P300的波幅越低，提示波信號(hào)越弱，反映被試者行為抑制控制功能越差；（2）視覺(jué)注意力和控制力商數(shù)值與P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)，前者越低，后者越長(zhǎng)，反映被試者的認(rèn)知加工速度較慢，對(duì)任務(wù)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；（3）P300采用視覺(jué)刺激誘發(fā)，與IVACPT的視覺(jué)功能商數(shù)存在相關(guān)性，提示ADHD患者在視覺(jué)方面存在注意功能及認(rèn)知加工缺陷。該結(jié)果與I－VA-CPT、P300測(cè)驗(yàn)的結(jié)果相符。

盡管目前在臨床上診斷ADHD主要以患者病史特點(diǎn)及早期癥狀為主，但I(xiàn)VA-CPT和P300可以為ADHD的診斷提供更多的客觀證據(jù)。此外，需要特別注意的是國(guó)內(nèi)外對(duì)于P300的研究雖然較多，但大部分刺激材料為聽(tīng)覺(jué)元素，考慮到學(xué)習(xí)過(guò)程中通過(guò)視覺(jué)獲得的信息量遠(yuǎn)大于通過(guò)聽(tīng)覺(jué)獲得的信息量，因而本研究采用視覺(jué)刺激源來(lái)誘發(fā)P300更能反映ADHD患者注意功能缺陷。本研究亦存在一些不足，研究總樣本量偏少，且ADHD各亞型之間樣本量不均衡，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)誤差。將神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)和神經(jīng)電生理檢測(cè)應(yīng)用于ADHD患者，仍是今后研究努力的方向。

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ObjectiveTo investigate the correlation of visual event-related potential P300 with integrated visual auditory continuous performance test(IVA-CPT)in children with attention deficit hyperactivity disorder(ADHD).MethodsThirty children with ADHD and 30 normalchildren(controlgroup)were enrolled in the study.The visualoddballparadigm was applied,P300 was measured;and the IVA-CPT and SNAP-IVwas assessed in all patients and controls.ResultsThe full and secondary scales for attention and response accuracy on the IVA-CPTin children with ADHD were significantly lower compared to normal controls(P＜0.01).Children with ADHD showed a significantly longer latency and lower amplitude of P300 compared to normal children,especially for Cz(P＜0.05 or P＜0.01).There were no differences in the area below the wave amplitude between children with ADHD and controls.The visualattention quotient and visualresponse controlquotient were positively correlated with P300(P＜0.05 and P＜0.01),and negatively correlated with the latency of P300(P＜0.01).ConclusionThe endogenous ERPs(P300)is significantly affected in children with ADHD;the increased latency of P300 suggests a slower processing speed,and decreased P300 amplitude suggests the inhibitory control in children with ADHD.These results indicate a neurocognitive abnormality in ADHD.

Attention deficit hyperactivity disorderEvent-related potentialsP300SNAP-IVIVA-CPTAttention

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2017-550

浙江省自然科學(xué)基金（LY13H090012）

310005杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院精神衛(wèi)生科（陶丹紅、石敏、鄒瑩、孔微、韓耀靜、陶明）；浙江醫(yī)院精神衛(wèi)生科（吳緒旭）

陶明，E-mail：taoming@21cn.com

2017-03-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）