潘孫雷 池菊芳 郭航遠(yuǎn)

葉酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)機(jī)制研究進(jìn)展

潘孫雷 池菊芳 郭航遠(yuǎn)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見的心血管疾病，是導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭、中風(fēng)的主要原因。葉酸作為一種水溶性維生素，已有大量的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)，服用葉酸能降低同型半胱氨酸濃度，改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌增殖遷移，抑制脂質(zhì)過氧化，減少泡沫細(xì)胞形成，從而發(fā)揮對(duì)心血管的保護(hù)作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。本文就近年來葉酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

葉酸動(dòng)脈粥樣硬化同型半胱氨酸

葉酸是一種水溶性維生素，廣泛存在于水果蔬菜中，參與DNA的甲基化和DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成，在細(xì)胞代謝、分化和增殖中扮演重要角色。高同型半胱氨酸血癥已被證實(shí)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而葉酸參與同型半胱氨酸代謝過程。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸可以降低循環(huán)血中同型半胱氨酸濃度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，在動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防中發(fā)揮著重要的作用。本文將葉酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 葉酸與同型半胱氨酸及動(dòng)脈粥樣硬化概述

動(dòng)脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)?；静∽兪茄軆?nèi)膜脂質(zhì)沉積，大量的炎癥細(xì)胞浸潤，粥樣斑塊形成，血管壁變硬增厚，管腔狹窄閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)動(dòng)脈缺血缺氧，最終發(fā)生心腦血管疾病。

同型半胱氨酸的血漿正常濃度為5～15mol/L。影響同型半胱氨酸代謝的因素有年齡、性別、葉酸水平、生活習(xí)慣、遺傳因素、藥物和某些疾病。高同型半胱氨酸導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制目前仍未清楚，主要可能與損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，NO合成減少，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），刺激平滑肌細(xì)胞的增殖遷移，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，激活炎癥細(xì)胞，激活血小板的黏附聚集等有關(guān)[1]。

葉酸作為一種B族維生素，在人體中以5-甲基四氫葉酸的形式存在，四氫葉酸為作為一碳單位的轉(zhuǎn)移酶，是核苷酸的合成和甲基化反應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。人體內(nèi)由于無法合成葉酸，因此需要依靠飲食攝入保證葉酸的正常含量。研究表明低膳食葉酸能增加血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而高循環(huán)葉酸濃度能減少依賴同型半胱氨酸的原發(fā)性冠狀動(dòng)脈事件和頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，補(bǔ)充葉酸對(duì)心血管疾病患者或者高危人群的血管功能具有積極的影響[2]。葉酸可以通過降低同型半胱氨酸濃度，改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌增殖遷移，抑制脂質(zhì)過氧化，減少泡沫細(xì)胞形成，從而發(fā)揮對(duì)心血管保護(hù)作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2 葉酸修復(fù)血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)膜是血液與血管壁的第一層屏障，正常的內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞通透性、選擇性屏障、止血抗凝、抗炎和血管活性物質(zhì)代謝等作用。內(nèi)膜的完整性在維持血管舒張活性，減少血栓形成，抑制炎癥細(xì)胞浸潤等方面發(fā)揮重要作用。內(nèi)膜損傷往往是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的起始因素，動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段都伴有血管內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變導(dǎo)致血管屏障功能受損，血管收縮異常，張力增加，使血液中的單核細(xì)胞和脂質(zhì)等成分易于在內(nèi)皮下間隙沉積，從而形成泡沫細(xì)胞[3]。Cheng等[4]證實(shí)葉酸顯著提高內(nèi)皮細(xì)胞存活率，與缺氧組內(nèi)皮細(xì)胞相比降低內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。葉酸同樣降低活性氧水平，增加內(nèi)皮細(xì)胞亞硝酸鹽的含量。另外證實(shí)缺氧降低細(xì)胞生存率并通過ERK1/2/NOX4/ROS通路誘導(dǎo)內(nèi)皮凋亡，而葉酸抑制這一通路從而保護(hù)缺氧所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.1 葉酸通過降低同型半胱氨酸濃度改善血管內(nèi)皮功能Chambers等[5]報(bào)道對(duì)冠心病患者分別用葉酸（5mg）和維生素B12（1mg）8周后，其血管舒張功能改善[（2.5±3.2）%vs（4.0±3.7）%，P=0.002]，而對(duì)照組服用安慰劑8周后未見改善[（2.3±2.6）%vs（1.9±2.6）%，P=0.5]。葉酸和維生素B12治療8周后，血漿總同型半胱氨酸濃度[（13.0±3.4）mol/L vs（9.3±1.9）mol/L，P＜0.001]，蛋白結(jié)合同型半胱氨酸濃度[（8.7±2.8）mol/L vs（6.2±1.4）mol/L，P＜0.001]，游離同型半胱氨酸濃度[（4.3±1.2）mol/L vs（3.0±0.6）mol/L，P＜0.001]均降低，而葉酸濃度[（10.3±4.3）mol/L vs（31.2±10.8）mol/L，P＜0.001]升高，回歸分析顯示血管舒張功能與游離同型半胱氨酸呈負(fù)相關(guān)（r=-0.26，P=0.001）。結(jié)果顯示補(bǔ)充葉酸和維生素B12能改善冠心病患者的內(nèi)皮功能，可能是通過降低游離同型半胱氨酸濃度從而增加NO利用度，改善血管內(nèi)皮功能。結(jié)果提示補(bǔ)充葉酸能降低已確定動(dòng)脈粥樣硬化人群的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Guo等[6]報(bào)道對(duì)有高同型半胱氨酸血癥的高風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者補(bǔ)充葉酸6個(gè)月，同型半胱氨酸濃度顯著降低[（18.3±3.9）mol/L vs（11.5±2.8）mol/L，P＜0.01]，血管舒張功能顯著提高（6.8%±2.1%vs 8.9%±1.7%，P＜0.01），提示對(duì)于高同型半胱氨酸血癥的高風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者，葉酸可以降低血同型半胱氨酸濃度從而改善內(nèi)皮功能。

2.2 葉酸通過抗氧化機(jī)制保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和NO產(chǎn)生，對(duì)抗氧化應(yīng)激有助于預(yù)防心血管疾病[7]。Salama等[8]報(bào)道葉酸能改善甲狀腺功能減退小鼠的氧化應(yīng)激水平和腎臟組織結(jié)構(gòu)。Mohammadian等[9]報(bào)道肝臟是葉酸貯存和代謝的主要場所，葉酸缺乏嚴(yán)重影響細(xì)胞代謝，增加氧化應(yīng)激和血同型半胱氨酸水平。補(bǔ)充葉酸能降低同型半胱氨酸，并通過抗氧化作用改善由膽汁淤積造成的肝臟生化功能。Ebaid等[10]報(bào)道在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，葉酸能改善大鼠的氧化應(yīng)激水平。這些結(jié)果提示補(bǔ)充葉酸可以抑制氧化應(yīng)激，改善血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化。

2.3 葉酸通過減少一氧化氮合酶（eNOS）失偶聯(lián)作用改善血管內(nèi)皮功能Moat等[11]報(bào)道予84例冠心病患者分別服用葉酸400g/d和5mg/d，持續(xù)6周后，發(fā)現(xiàn)患者血清葉酸含量均顯著提高，同型半胱氨酸濃度降低。5mg/d的葉酸改善血管舒張功能，而補(bǔ)充400g/d葉酸未見明顯改善。在體外的葉酸實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)葉酸能逆轉(zhuǎn)由同型半胱氨酸導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙，猜測可能是通過提高eNOS二聚體的含量改善內(nèi)皮功能。Chalupsky等[12]報(bào)道葉酸能促進(jìn)四氫生物蝶呤（BH4）的循環(huán)利用，增加eNOS，從而改善缺氧導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓的內(nèi)皮細(xì)胞。Taylor等[13]報(bào)道葉酸通過增加cGMP濃度，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致eNOS磷酸化，這部分解釋了補(bǔ)充葉酸有利于改善血管功能。

有研究表明，5-甲基四氫葉酸（5-MTHF）是循環(huán)葉酸參與同型半胱氨酸代謝的產(chǎn)物，通過清除過氧亞硝基陰離子自由基，增強(qiáng)NO的生物利用度，降低血管超氧化物歧化酶生成，對(duì)血管內(nèi)皮功能有直接影響[14]。補(bǔ)充葉酸能增加體內(nèi)5-MTHF的含量，從而增加NO的合成，發(fā)揮對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。eNOS的偶聯(lián)對(duì)維持血管氧化還原平衡起著關(guān)鍵作用。BH4具有穩(wěn)定eNOS結(jié)構(gòu)的作用，是eNOS發(fā)揮功能的輔助因子。BH4也能促進(jìn)eNOS的二聚化和NO的合成。BH4水平下降，eNOS二聚體發(fā)生解偶聯(lián)[15]。Moens等[16]認(rèn)為葉酸可能通過以下途徑增加內(nèi)皮細(xì)胞的NO含量：（1）5-MTHF直接改善eNOS的活性；（2）葉酸加強(qiáng)BH4和eNOS的親和力，增加BH4的生物利用度；（3）葉酸能穩(wěn)定BH4的結(jié)構(gòu)；（4）葉酸通過將BH2還原為BH4使體內(nèi)BH4含量增加。

3 葉酸抑制血管平滑肌增殖遷移

血管平滑肌細(xì)胞分化是血管發(fā)育的一個(gè)重要組成部分。血管平滑肌細(xì)胞主要功能是調(diào)節(jié)血管直徑、血壓以及血流分布。血管平滑肌細(xì)胞和心肌骨骼肌等終末分化細(xì)胞不同，在成熟的動(dòng)物體內(nèi)仍保持顯著的可塑性，在受到外界環(huán)境刺激后能進(jìn)行可逆的表型變化[17]。在正常情況下，平滑肌細(xì)胞保持靜止和非遷移狀態(tài)，在各種生長因子和細(xì)胞因子的刺激下，平滑肌細(xì)胞去分化，其增殖和遷移能力增強(qiáng)。血管平滑肌細(xì)胞作為血管壁重要的細(xì)胞類型，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)階段[18]。動(dòng)脈粥樣硬化過程中，平滑肌從中膜遷移至內(nèi)膜經(jīng)歷3個(gè)階段：平滑肌細(xì)胞從收縮表型到合成表型，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的降解，從降解的基質(zhì)中穿透至內(nèi)膜[19]。

Duthie等[2]通過對(duì)ApoE基因敲除小鼠不同飼料喂養(yǎng)16周后研究發(fā)現(xiàn)，與正常普通飼料組相比，高脂飼料組小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊體積增加接近2倍（P＜0.0001）。與高脂飼料組相比，高脂飼料但缺乏葉酸組小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊體積顯著增加（17%，P＜0.05）。研究結(jié)果顯示與高脂飼料組相比，高脂飼料但缺乏葉酸喂養(yǎng)ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈蛋白表達(dá)顯著改變（P＜0.05），并與主動(dòng)脈外膜脂蛋白濃度顯著相關(guān)（P＜0.001）。與高脂飲食組相比，葉酸缺乏加重諸如氧化應(yīng)激、炎癥和平滑肌細(xì)胞的遷移等過程。結(jié)果提示葉酸缺乏可能加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

Guo等[20]報(bào)道同型半胱氨酸能顯著增加基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的產(chǎn)生，平滑肌細(xì)胞的增殖遷移導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊需要細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，而葉酸能降低由同型半胱氨酸誘導(dǎo)增加的MMP-2，結(jié)果提示葉酸抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Han等[21]報(bào)道平滑肌細(xì)胞增殖，PDGF mRNA和蛋白表達(dá)以及PDGF啟動(dòng)子脫甲基化與同型半胱氨酸濃度呈劑量相關(guān)性。平滑肌細(xì)胞G0/G1期減少以及S期增多提示同型半胱氨酸誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖。另外，S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）水平增加和S-腺苷蛋氨酸（SAM）水平降低部分解釋了同型半胱氨酸干預(yù)使PDGF低甲基化。猜測同型半胱氨酸導(dǎo)致PDGF啟動(dòng)子低甲基化，并上調(diào)PDGF mRNA和蛋白的表達(dá)，最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的增殖。而補(bǔ)充葉酸能拮抗同型半胱氨酸誘導(dǎo)的平滑肌增殖、異常PDGF脫甲基化和PDGF表達(dá)[21]。這些結(jié)果反映葉酸能通過抑制平滑肌的增殖遷移來延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

4 葉酸抑制脂質(zhì)過氧化，減少巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊穩(wěn)定性與病灶內(nèi)脂質(zhì)大小、巨噬細(xì)胞數(shù)量以及炎癥反應(yīng)等方面有關(guān)，作為炎癥因子的主要來源巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起到了重要作用。近年來有研究表明，巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣斑塊中存在兩種類型，促炎型（M1）和抗炎型（M2），兩者的失平衡影響斑塊的穩(wěn)定性[22]。研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子的作用下，單核細(xì)胞遷入內(nèi)皮下間隙并聚集，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶、脂酸、自由基、活性氧和其他細(xì)胞毒素，將LDL氧化成ox-LDL，依賴清道夫受體攝取ox-LDL，形成動(dòng)脈粥樣硬化特征性細(xì)胞泡沫細(xì)胞[23]。Joshi等[24]報(bào)道葉酸作為一種自由基的清除劑，可以抑制脂質(zhì)過氧化。Ebaid等[10]報(bào)道葉酸能降低TC、TG和LDL的血清濃度，減少巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。另外，同型半胱氨酸能使巨噬細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（i-NOS）異常高表達(dá)，產(chǎn)生大量NO，并能激活核因子-κB（NF-κB），加重動(dòng)脈粥樣硬化的損傷[25]。葉酸通過與eNOS相互作用直接產(chǎn)生抗氧化作用，并影響輔助因子NO的生物利用度，降低動(dòng)脈粥樣硬化的損傷。

綜上所述，高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已成為學(xué)術(shù)界共識(shí)，但是其致動(dòng)脈粥樣硬化具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明，葉酸通過降低循環(huán)血同型半胱氨酸濃度和其他機(jī)制影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，具有預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管事件的發(fā)生，如圖1所示。但是葉酸在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，所需劑量及服用時(shí)間仍然有待于大規(guī)模的臨床前瞻性研究。

圖1 葉酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)機(jī)制

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2016-1776

浙江省科技廳公益項(xiàng)目（2016C33227）

325000溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（潘孫雷）；紹興市人民醫(yī)院心內(nèi)科（池菊芳、郭航遠(yuǎn)）

郭航遠(yuǎn)，E-mail：ghangyuan@hotmail.com

2016-11-01）

（本文編輯：馬雯娜）