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D-二聚體在高血壓腦出血病人中的變化及臨床意義

李軍1，管義祥1，顧志愷2

目的研究血漿D-二聚體(D-D)在高血壓性腦出血(HICH)病人中的變化以及與HICH病人格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分、格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)分的關(guān)系，探討D-D在HICH病人病情及預(yù)后評(píng)估中的臨床意義。方法選擇45例HICH病人，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測入院后第1天、第3天、第7天、第14 天時(shí)D-D濃度。根據(jù)病人入院時(shí)GCS評(píng)分、3個(gè)月后GOS評(píng)分，分析D-D的濃度與GCS評(píng)分、GOS評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果HICH病人D-D濃度在第1天開始升高，第3天達(dá)到最高峰，第7天開始下降，第14天已明顯下降，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；第1天、第3天、第7天、第14 天病人血漿D-D的濃度與入院時(shí)GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.966，P<0.01)；入院后第3天病人血清血漿D-D的濃度與GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.937，P<0.01)。結(jié)論D-D是一種靈敏度較高、特異性較強(qiáng)的檢驗(yàn)指標(biāo)，與腦出血的病情發(fā)展有一定相關(guān)性，能反映HICH病人的病情嚴(yán)重程度；早期檢測D-D濃度可作為評(píng)估HICH預(yù)后的重要參數(shù)。

高血壓腦出血；D-二聚體；格拉斯哥昏迷量表評(píng)分；格拉斯哥預(yù)后量表評(píng)分；相關(guān)性

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)占腦卒中的10%～30%，HICH起病急，病情兇險(xiǎn)，致殘率及病死率占各類腦卒中首位[1]。HICH成為危害我國國民生命健康及生活質(zhì)量的嚴(yán)重疾病[2]。本研究以HICH病人為研究對(duì)象，應(yīng)用ELISA等技術(shù)檢測病人血漿D-二聚體(D-dimer，D-D)的水平，研究HICH病人血漿D-D的動(dòng)態(tài)變化以及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2012年1月—2015年6月在南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院住院治療的HICH病人45例為研究對(duì)象，男28例，女17例；年齡28歲～76歲(51.2歲±12.6歲)；基底節(jié)區(qū)腦出血25例，丘腦區(qū)腦出血10例，皮層下腦出血4例，小腦出血3例，腦干出血2例，原發(fā)性腦室內(nèi)出血1例，其中破入腦室系統(tǒng)15例。選擇本院門診體檢中心30名同期健康體檢志愿者作為對(duì)照組，女11名，男19名，年齡25歲～76歲(52.4歲±11.7歲)。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①病人既往有高血壓病史或入院血壓大于140/90 mmHg且為第1次自發(fā)性腦出血；③起病至就診時(shí)間不超過24 h。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有腦卒中病史病人；②有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形合并出血者；③心、肝、肺、腎臟等臟器有疾病或功能衰竭；④肺栓塞、心肌梗死及下肢深靜脈血栓者；⑤伴發(fā)惡性腫瘤或者糖尿病；⑥因免疫系統(tǒng)疾病使用激素病人。

1.4 研究方法 HICH病人均于入院后第1天、第3天、第7天、第14 天(手術(shù)者第1天均為術(shù)前)早餐前抽取靜脈血，分離出血清、血漿。采用ELISA法進(jìn)行測定，試劑盒購自中國碧云天生物技術(shù)有限公司。應(yīng)用全自動(dòng)特定蛋白分析儀(意大利佛羅倫薩，DELTA HP-083/4)檢驗(yàn)血漿標(biāo)本。對(duì)照組空腹取肘正中靜脈血1.8 mL，應(yīng)用相同方法檢驗(yàn)血漿中D-D水平。依據(jù)入院時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分(glasgow coma scale，GCS)將病人分為輕型(13分～15分)、中型(9分～12分)、重型(3分～8分)3組，檢測3組病人D-D的濃度。依據(jù)病人3個(gè)月后格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow Outcome Scale，GOS)分為兩組：GOS評(píng)分4分～5分者，預(yù)后良好組；GOS評(píng)分1分～3分者，預(yù)后不良組。分析第3天D-D濃度與預(yù)后GOS評(píng)分的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 HICH病人與健康者D-D濃度比較 HICH病人D-D濃度檢測第1天開始升高，第3天達(dá)到最高峰，第7天開始下降，第14天已明顯下降，但仍未降至對(duì)照組正常水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 HICH病人與健康者D-D濃度比較(±s) mg/L

2.2 D-D濃度與GCS評(píng)分的關(guān)系 D-D濃度越高，病人GCS評(píng)分越低，D-D濃度與入院GCS評(píng)分存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(r =-0.966，P<0.01)。詳見表2。

表2 不同GCS評(píng)分組D-D濃度比較(±s) mg/L

2.3 D-D濃度與GOS評(píng)分的關(guān)系 HICH第3 天時(shí)D-D的濃度與GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.973，P=0.000)，D-D水平越高，GOS評(píng)分越低，預(yù)后越差。詳見表3。

表3 HICH組第3天D-D濃度與GOS評(píng)分的關(guān)系(±s) mg/L

3 討 論

機(jī)體血液中的凝血、抗凝以及纖溶系統(tǒng)在生理狀態(tài)下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持血液的正常流動(dòng)。一旦發(fā)生意外，例如血管發(fā)生破裂時(shí)，相關(guān)的組織因子會(huì)激活，進(jìn)而會(huì)觸發(fā)外源性凝血途徑，最終形成纖維蛋白多聚體[3]。在HICH時(shí)，凝血瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)迅速被激活，凝血及纖溶的動(dòng)態(tài)平衡失衡，凝血功能增強(qiáng)，隨后血塊凝固退縮繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，纖維蛋白發(fā)生溶解。纖維蛋白溶解的同時(shí)可以產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)，部分降解產(chǎn)物具有神經(jīng)毒性。D-D是一種特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，是由纖維蛋白單體與活化因子ⅩⅢ交聯(lián)，然后又經(jīng)纖溶酶水解作用后產(chǎn)生的。D-D的生成或增高反映了凝血及纖溶系統(tǒng)的激活，是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)特有的代謝產(chǎn)物。血漿D-D水平的高低，反映了體內(nèi)繼發(fā)性纖溶增強(qiáng)水平，可以作為評(píng)判體內(nèi)高凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，較FDP更具有特異性[4-8]。目前國內(nèi)外對(duì)于D-D的研究，較多地集中在彌散性血管內(nèi)凝血、自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血以及腦梗死等方面，與HICH的有關(guān)研究則相對(duì)較少。

李紅杰等[9]以80例HICH病人作研究對(duì)象，觀察到HICH病人血漿D-D水平在第1天升高，第3 天達(dá)到峰值，隨后緩慢下降，14 d時(shí)已經(jīng)接近正常水平。國外學(xué)者Palareti[8]認(rèn)為腦出血一旦停止，外源性凝血途徑就會(huì)終止，而繼發(fā)纖溶活性的增高也隨之終止。因此，血漿D-D濃度也會(huì)很快降低，接近正常水平。目前，D-D在腦出血急性期升高的觀點(diǎn)已經(jīng)獲得廣泛的共識(shí)。本研究結(jié)果顯示，45例HICH病人血漿D-D濃度在檢測第1 天就開始升高，第3 天達(dá)到最高峰，第7 天開始下降，第14 天已明顯下降，但仍未降至對(duì)照組正常水平，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果也表明，HICH 急性期血漿D-D水平明顯升高，這提示在發(fā)病早期，纖溶亢進(jìn)是對(duì)HICH 時(shí)凝血活性升高的一種代償反應(yīng)，病人可能存在暫時(shí)性纖溶活性增高的傾向。

HICH引起血漿D-D水平升高的可能原因有：①腦血管受損后，血小板被激活，激活后的血小板聚集、釋放血小板第3 因子(platelet factor 3，PF3)，進(jìn)而激活凝血酶，受損的局部發(fā)生血液凝固，從而形成纖維蛋白網(wǎng)，纖溶酶原大量吸附于該纖維蛋白網(wǎng)上。纖溶酶在纖溶酶原激活物(組織型以及尿激酶型)的作用下被激活，進(jìn)而溶解纖維蛋白，最終引起血漿D-D升高；②長期高血壓使腦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，在局部引起快速的凝血激活，血液凝固時(shí)，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，血漿D-D水平升高[9]；③HICH時(shí)腦組織中富含的組織因子(tissue factor，TF)大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)，激活凝血酶從而繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，血漿D-D水平升高。此外，血漿D-D水平與腦出血級(jí)別、部位有關(guān)[10]。腦出血分級(jí)越重，病人血漿D-D水平就越高。病人出血較多，血腫有可能破入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室，與未破入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室病人相比，出血較多病人血漿D-D水平明顯升高，這可能與腦室積血擴(kuò)張，壓迫丘腦、腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)，腦組織釋放TF增多，繼發(fā)性的纖溶效應(yīng)更大有關(guān)，同時(shí)腦室積血擴(kuò)張、丘腦下部損傷有可能會(huì)促發(fā)病人消化道出血、高血糖、肺水腫以及高燒等并發(fā)癥的發(fā)生率，這些并發(fā)癥也可能導(dǎo)致血漿D-D水平高。本研究將HICH病人依據(jù)入院GCS評(píng)分分為輕型、中型、重型3組，分析血漿D-D濃度與病人入院GCS評(píng)分的關(guān)系，結(jié)果顯示D-D濃度越高，病人GCS評(píng)分越低，D-D濃度與HICH病人入院GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。治療3個(gè)月后，依據(jù)病人GOS評(píng)分將病人分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，統(tǒng)計(jì)分析入院第3 天病人血漿D-D濃度與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，D-D濃度越高，病人GOS評(píng)分越低，病情越重，預(yù)后較差，D-D濃度與HICH病人預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，HICH病人血漿D-D水平與腦出血分型、出血部位以及高血壓引起的病理生理變化等眾多因素有關(guān)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測HICH病人血漿D-D的水平，對(duì)于病人的病情評(píng)估、療效觀察以及判斷預(yù)后具有臨床實(shí)用價(jià)值。

[1] Pandit AK，Kumar P，Kumar A，et al.High-dose statin therapy and risk of intracerebral hemorrhage：a meta-analysis[J].Acta Neurol Scand，2016，134(1)：22-28.

[2] 王京娥，陳燕，高山，等.IGF-1、HMGB-1、GSN 和MIF水平在高血壓腦出血中的意義[J].河北醫(yī)藥，2016，38(18)：2733-2736.

[3] Kreitzer N，Adeoye O.Intracerebral hemorrhage in anticoagulated patients： evidence-based emergency department management[J].Emerg Med Pract，2015，17(12)：1-23.

[4] Marquardt U，Apau D.Point-of-care D-dimer testing in emergency departments [J].Emerg Nurse，2015，23(5)：29-35.

[5] 陳化禹.D-二聚體及其測定方法探討[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2007，14(12)：1567-1568．

[6] Sahebkar A，Serban C，Mikhailidis DP，et al.Association between statin use and plasma D-dimer levels.A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]．Thromb Haemost，2015，114(3)：546-557．

[7] Asha SE，Miers JW．A systematic review and meta-analysis of D-dimer as a rule-out test for suspected acute aortic dissection[J]．Ann Emerg Med，2015，66(4)：368-378.

[8] Palareti G.How D-dimer assay can be useful in deciding the duration of anticoagulation after venous thromboembolism：a review[J].Expert Rev Hematol，2015，8(1)：79-88．

[9] 李紅杰，程永杰，許吉一，等.腦出血急性期凝血機(jī)制變化規(guī)律研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，5(24)：593-595.

[10] Rodger MA，Le Gal G，Wells P，et al.Clinical decision rules and D-Dimer in venous thromboembolism： current controversies and future research priorities[J].Thromb Res，2014，134(4)：763-768.

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.035

1672-1349(2017)22-2912-03

1.南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院(江蘇南通 226600)，E-mail：lijundf1@126.com；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院

信息：李軍，管義祥，顧志愷.D-二聚體在高血壓腦出血病人中的變化及臨床意義[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2912-2914.

2017-05-10)

(本文編輯 郭懷印)