段光臣, 任 穎, 黃高忠, 陸志剛, 魏 盟

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院, 1. 特需醫(yī)療科; 2. 心內(nèi)科, 上海, 200233)

急性心肌梗死合并非甲狀腺病態(tài)綜合征的相關(guān)研究

段光臣1, 任 穎1, 黃高忠1, 陸志剛2, 魏 盟2

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院, 1. 特需醫(yī)療科; 2. 心內(nèi)科, 上海, 200233)

目的探討急性心肌梗死(AMI)患者合并非甲狀腺病態(tài)綜合征(NTIS)時(shí)FT3水平對(duì)患者遠(yuǎn)期死亡率的影響。方法共納入1 809例AMI患者，按甲狀腺功能檢查分為NTIS組和甲功正常組，隨訪1～8.5年，采用多因素COX回歸分析方法，研究FT3水平對(duì)AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡、心血管死亡的影響。結(jié)果AMI患者中NTIS的發(fā)生率為21.7%。與甲功正常組相比，NTIS組住院死亡率、遠(yuǎn)期全因死亡率和遠(yuǎn)期心血管死亡率均升高(14.3% vs. 1.8%, 23.1% vs. 14.5%, 14.0% vs. 7.6%,P<0.05)。FT3水平(HR=0.304, 95%CI: 0.134～0.693,P=0.005)與AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡的獨(dú)立相關(guān), FT3水平(HR=0.241, 95%CI: 0.093～0.622,P=0.003)也是AMI患者遠(yuǎn)期心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論AMI患者中常見(jiàn)NTIS, FT3水平是AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

急性心肌梗死; 非甲狀腺病態(tài)綜合征; 死亡率

非甲狀腺病態(tài)綜合征(NTIS)又稱低T3綜合征，是指在無(wú)明顯的下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT軸)的改變下，表現(xiàn)為游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平降低，反三碘甲腺原氨酸(rT3)升高，伴或不伴游離甲狀腺激素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平降低[1], 并存在于多種重癥疾病中，且與其疾病預(yù)后相關(guān)[2]。甲狀腺激素水平和心血管疾病有密切關(guān)系[3]。既往研究[4]報(bào)道，甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退都與冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究探討AMI患者合并NTIS時(shí)對(duì)其近期死亡率、遠(yuǎn)期全因、心血管原因死亡率的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市第六人民醫(yī)院2005年6月—2015年1月心內(nèi)科住院的初發(fā)AMI病例共2 079例，經(jīng)篩選后共入選1 809例。NTIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]: FT3水平低于正常, FT4水平和TSH水平正?；虻陀谡?FT3的正常參考值3.10～6.80 pmol/L, FT4的正常參考值12.00～22.00 pmol/L, TSH的正常參考值0.27～4.20 mIU/L)。AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]: 至少具備以下3條標(biāo)準(zhǔn)的2條: ① 缺血性胸痛的臨床病史; ② 心電圖動(dòng)態(tài)演變; ③ 血清心肌壞死標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變。排除標(biāo)準(zhǔn): 陳舊心肌梗死，惡性腫瘤或結(jié)核等慢性消耗性疾病，嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病，腦卒中，嚴(yán)重感染、呼吸衰竭患者(共134例); 接受血管活性藥物(鹽酸胺碘酮片、腎上腺素)或類固醇類等影響甲狀腺功能測(cè)定的藥物治療的患者(共55例); 既往有原發(fā)性甲狀腺疾病以及正在服用抗甲狀腺藥物或甲狀腺激素的患者(共81例)。

1.2 方法

收集并記錄患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括基本信息(年齡、性別)、既往史和個(gè)人史(糖尿病史、高血壓病史、心肌梗死病史、吸煙史、飲酒史等)、體質(zhì)量指數(shù)、入院冠狀動(dòng)脈介入治療史，入院后24 h內(nèi)測(cè)定的各化驗(yàn)指標(biāo)，記錄患者超聲心動(dòng)圖檢查中左室射血分?jǐn)?shù)。采用簡(jiǎn)化腎臟病膳食改善方程(改良MDRD)公式[7]估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR), eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=186.3×(肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)，肌酐的單位為mg/dL, 以eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)作為腎功能減退指標(biāo)，即為低eGFR水平。嚴(yán)重充血性心力衰竭為AMI患者按Killip分級(jí)方法, Killip分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)的患者。按NTIS組和甲功正常組分為2組，采用多因素COX回歸分析，探討影響AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡率和心血管死亡率的因素。隨訪1～8.5年，記錄患者心血管死亡和全因死亡情況。心血管死亡原因包括急性心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心源性休克，電話隨訪結(jié)合入院記錄明確死亡原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料統(tǒng)一采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov方法做正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布變量采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間率比較采用χ2檢驗(yàn)。采用一般線性模型對(duì)因變量為計(jì)量資料時(shí)進(jìn)行各因素校正及相關(guān)性分析，采用Binary logistic回歸對(duì)因變量為計(jì)數(shù)資料時(shí)進(jìn)行各因素校正。采用Spearman秩進(jìn)行單因素相關(guān)性分析。采用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率比較，采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)。

2 結(jié) 果

2.1 急性心肌梗死患者臨床特征

1 809例AMI患者中，甲狀腺功能正常者有1 293例(71.5%), 發(fā)生NTIS共392例(21.7%), 其中FT3降低、FT4正常、TSH正常285例(72.7%), FT3降低、FT4正常、TSH降低37例(9.5%), FT3降低、FT4降低、TSH正常53例(13.5%), FT3降低、FT4降低、TSH降低11例(2.8%), 其中發(fā)現(xiàn)FT3降低、FT4升高, TSH正常6例(1.5%)。1 809例AMI患者年齡在24～97歲，中位數(shù)年齡為69歲，其中男1 265例，占69.9%。和甲功正常組相比, NTIS組在年齡、性別、BMI、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、PCI治療史、WBC、Hb、Alb、CRP、TG、FPG、FT3、FT4、SCr上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中在高血壓病史、TC、HDL-C、LDL-C、2 hPG、TSH上2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正年齡、性別因素后，在性別、BMI、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、PCI治療史、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)、TSH、2 hPG等因素上，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中2組在年齡、WBC、Hb、Alb、CRP、FPG、FT3、FT4、SCr差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 2組患者心功能和腎功能比較

1 809例AMI患者中, LVEF<40%占18.3%, 發(fā)生嚴(yán)重充血性心力衰竭患者占17.5%。校正性別、年齡因素后, NTIS組和甲功正常組相比, LVEF[(51±10) % vs. (55±9) %,P<0.01]顯著下降。2組充血性心力衰竭發(fā)生率相比(26.8% vs. 15.6%), NTIS組較甲功正常組顯著升高(P=0.003)。NTIS組NT-ProBNP中位數(shù)645.20 ng/L, 四分位數(shù)間距為94.80～2 801.00, 甲功正常組NT-ProBNP中位數(shù)362.35 ng/L, 四分位數(shù)間距為76.10～1 450.00, NTIS組NT-ProBNP顯著升高(P<0.001)。1 809例AMI患者中，低eGFR水平者占29.7%, NTIS組和甲功正常組相比，前者腎功能顯著下降(46.1% vs. 24.8%,P<0.001)。在校正年齡、性別因素差異后，再比較2組腎功能差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 1 809例急性心肌梗死患者的臨床基本資料[n(%)]

表示校正年齡、性別后

2.3 FT3水平和其他因素相關(guān)性分析

對(duì)FT3水平和其他因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn), Hb(r=0.329,P<0.01)、Cr(r=0.329,P<0.01)、Alb(r=0.226,P<0.01)、LVEF(r=0.175,P<0.01)、eGFR(r=0.178,P<0.01)與FT3水平呈正相關(guān), CRP(r=-0.259,P<0.01)與FT3水平呈負(fù)相關(guān)。在FT3水平和患者心功能及腎功能相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，校正性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史后, FT3水平和患者LVEF及eGFR仍呈正相關(guān)(B=1.265、4.618,P<0.05), 進(jìn)一步校正其他因素, FT3水平和患者LVEF及eGFR仍有相關(guān)性(B=2.342、3.548,P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 FT3水平和患者心功能及腎功能相關(guān)性分析

模型1: 校正性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、用藥史; 模型2: 模型1+校正BMI; 模型3: 模型2+校正WBC、Hb、Alb、CRP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FT4、TSH。

2.4 生存分析

研究隨訪1～8.5年，中位數(shù)隨訪時(shí)間為4.6年，失訪255例，失訪率14.1%。住院期間死亡99例，其中NTIS組56例，與甲功正常組相比，NTIS組住院死亡率升高(14.3% vs. 1.8%,P<0.01)。遠(yuǎn)期全因死亡為267例，其中NTIS組78例(23.1% vs. 14.5%,P<0.01)。遠(yuǎn)期心血管死亡為147例，其中NTIS組46例(14.0% vs. 7.6%,P<0.01), 在遠(yuǎn)期全因死亡和遠(yuǎn)期心血管死亡方面, NTIS組均有增高趨勢(shì)。

對(duì)AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡率和遠(yuǎn)期心血管死亡率進(jìn)行多因素COX回歸分析顯示, LVEF、年齡、FT3水平、低eGFR水平是AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LVEF、年齡、FT3水平、低eGFR水平是AMI患者遠(yuǎn)期心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 COX回歸對(duì)遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)分析

校正因素: 性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、用藥史、BMI、WBC、Hb、Alb、CRP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FT4、TSH。

3 討 論

甲狀腺激素通過(guò)直接和間接的機(jī)制對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響[8]。雖然AMI和甲狀腺功能紊亂并不直接相關(guān)，但是動(dòng)脈粥樣硬化和甲狀腺功能減退的關(guān)系以及心律失常和甲狀腺功能亢進(jìn)的關(guān)系是眾所周知的[4, 9]。

本研究1 809例AMI患者NTIS發(fā)生率為21.7%, Lazzeri等[10]在641例ST抬高型心肌梗死患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)NTIS的發(fā)生率為18.6%。Anavekar NS等[11]研究報(bào)道AMI患者中低eGFR水平發(fā)生率為33.5%。本研究AMI患者中的低eGFR水平者占29.7%, 在AMI患者中低eGFR水平和NTIS的發(fā)生率方面，本研究和既往研究結(jié)果基本一致。

甲狀腺激素除了對(duì)心臟收縮力和心律的“經(jīng)典”作用外，還調(diào)節(jié)了與應(yīng)激和心臟重構(gòu)反應(yīng)有關(guān)的各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，它通過(guò)限制再灌注損傷影響心臟重塑，并且在后來(lái)的狀態(tài)下，通過(guò)以時(shí)間依賴的方式誘導(dǎo)心室?guī)缀涡螤畹拿黠@變化[12-13]。腎功能減退可以引起左心室肥大，水鈉潴留，心臟容量負(fù)荷增加，致心室擴(kuò)張[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NTIS組患者LVEF、NT-proBNP明顯下降，且嚴(yán)重充血性心力衰竭發(fā)生率也明顯升高。校正多因素分析后發(fā)現(xiàn)NTIS組患者低eGFR發(fā)生率更高，表明AMI患者NTIS的出現(xiàn)，或可能參與其腎功能和心功能下降過(guò)程，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

NTIS和低eGFR水平與AMI患者死亡率升高有關(guān)[10, 14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)NTIS組住院死亡率為14.3%，明顯高于甲功正常組。Lazzeri等[10]在641例ST抬高型心肌梗死患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，病態(tài)甲狀腺組的住院死亡率也較高，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示, NTIS增加AMI患者死亡率, FT3水平和低eGFR水平是AMI 患者遠(yuǎn)期全因、心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NTIS可促使血管抵抗、炎癥負(fù)荷、心輸出量增加，心率及心肌收縮力降低，最終導(dǎo)致心衰患者全因死亡、心血管因死亡率升高[9, 16-17]。評(píng)估eGFR降低，表示腎功能減退，低eGFR水平與血脂紊亂、動(dòng)脈鈣化出現(xiàn)、動(dòng)脈粥樣硬化形成、心功能不全有關(guān)[18-20]。

綜上所述, NTIS在AMI患者中常見(jiàn), FT3水平是AMI患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后不良的強(qiáng)大預(yù)測(cè)因子。因此對(duì)AMI患者測(cè)定甲狀腺功能，有助于全面評(píng)估患者病情及預(yù)后。

[1] Meuwese C L, Dekkers O M, Stenvinkel P, et al. Nonthyroidal illness and the cardiorenal syndrome[J]. Nat Rev Nephrol, 2013, 9(10): 599-609.

[2] Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces[J]. Thyroid, 2014, 24(10): 1456-1465.

[3] Cini G, Carpi A, Mechanick J, et al. Thyroid hormones and the cardiovascular system: pathophysiology and interventions[J]. Biomed Pharmacother, 2009, 63(10): 742-753.

[4] Asvold B O, Bjoro T, Platou C, et al. Thyroid function and the risk of coronary heart disease: 12-year follow-up of the HUNT study in Norway[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2012, 77(6): 911-917.

[5] McIver B, Gorman C A. Euthyroid sick syndrome: an overview[J]. Thyroid, 1997, 7(1): 125-132.

[6] 高潤(rùn)霖. 急性心肌梗死診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2001, (12): 9-24.

[7] National Kidney F. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification[J]. Am J Kidney Dis, 2002, 39(2 Suppl 1): S1-266.

[8] Iervasi G, Nicolini G. Thyroid hormone and cardiovascular system: from basic concepts to clinical application[J]. Intern Emerg Med, 2013, 8(Suppl 1): S71-74.

[9] Fraczek M M, Lacka K. Thyroid hormone and the cardiovascular system[J]. Pol Merkur Lekarski, 2014, 37(219): 170-174.

[10] Lazzeri C, Sori A, Picariello C, et al. Nonthyroidal illness syndrome in ST-elevation myocardial infarction treated with mechanical revascularization[J]. Int J Cardiol, 2012, 158(1): 103-104.

[11] Anavekar N S, McMurray J J, Velazquez E J, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2004, 351(13): 1285-1295.

[12] Pantos C, Mourouzis I, Cokkinos D V. Thyroid hormone and cardiac repair/regeneration: from Prometheus myth to reality[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2012, 90(8): 977-987.

[13] Pantos C, Mourouzis I, Cokkinos D V. New insights into the role of thyroid hormone in cardiac remodeling: time to reconsider[J]. Heart Fail Rev, 2011, 16(1): 79-96.

[14] Friberg L, Drvota V, Bjelak A H, et al. Association between increased levels of reverse triiodothyronine and mortality after acute myocardial infarction[J]. Am J Med, 2001, 111(9): 699-703.

[15] Damman K, Valente M A, Voors A A, et al. Renal impairment, worsening renal function, and outcome in patients with heart failure: an updated meta-analysis[J]. Eur Heart J, 2014, 35(7): 455-469.

[16] Gerdes A M, Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure[J]. Circulation, 2010, 122(4): 385-393.

[17] Zhang Y, Dedkov E I, Lee B, 3rd, et al. Thyroid hormone replacement therapy attenuates atrial remodeling and reduces atrial fibrillation inducibility in a rat myocardial infarction-heart failure model[J]. J Card Fail, 2014, 20(12): 1012-1019.

[18] Hillege H L, Girbes A R, de Kam P J, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure[J]. Circulation, 2000, 102(2): 203-210.

[19] Braam B, Joles J A, Danishwar A H, et al. Cardiorenal syndrome--current understanding and future perspectives[J]. Nat Rev Nephrol, 2014, 10(1): 48-55.

[20] Tatar E, Kircelli F, Ok E. The contribution of thyroid dysfunction on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease[J]. Atherosclerosis, 2013, 227(1): 26-31.

Relatedstudyonacutemyocardialinfarctioncomplicatedwithnon-thyroidalillnesssyndrome

DUANGuangchen1,RENYing1,HHUANGGaozhong1,LUZhigang2,WEIMeng2

(1.DepartmentofSpecialMedicine; 2.DepartmentofCardiovascularMedicine,TheSixthPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200233)

ObjectiveTo investigate the effect of FT3on the long-term mortality of patients with acute myocardial infarction(AMI) complicated with non-thyroidal illness syndrome (NTIS).MethodsA total of 1 809 patients with AMI were divided into NTIS group and normal group. The patients were followed up for 1 to 8.5 years. The multivariate COX regression analysis was used to study the effect of FT3on long-term all-cause mortality and cardiovascular mortality in AMI patients.ResultsThe incidence rate of NTIS in AMI patients was 21.7%. Compared with the normal control group, the in-hospital mortality, long-term all-cause mortality and long-term cardiovascular mortality in the NTIS group were significantly higher (14.3% versus 1.8%, 23.1% versus 14.5%, 14% versus 7.6%,P< 0.05). The level of FT3(HR=0.304, 95%CI: 0.134～0.693,P=0.005) was correlated with long-term all-cause mortality in patients with AMI, and FT3 level (HR=0.241, 95%CI: 0.093-0.622,P=0.003) is an independent risk factor for long-term cardiovascular death in patients with AMI.ConclusionNTIS exists in AMI commonly. FT3level is an independent risk factor for long-term all-cause death and cardiovascular death in patients with AMI.

acute myocardial infarction; non-thyroidal illness syndrome; mortality

R 542.2

A

1672-2353(2017)21-025-04

10.7619/jcmp.201721007

2017-07-20

上海市第六人民醫(yī)院基金資助項(xiàng)目(LYZY-0105)

任穎