楊 波， 陳慧春， 王德佳， 司 凡， 陸宏艷， 梅艷芳， 崔玉婕

(河北省承德市中心醫(yī)院， 河北 承德 067000)

來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征患者子宮內(nèi)膜厚度分型及性激素水平影響

楊 波， 陳慧春， 王德佳， 司 凡， 陸宏艷， 梅艷芳， 崔玉婕

(河北省承德市中心醫(yī)院， 河北 承德067000)

目的探討LE在PCOS患者促排卵治療的最佳劑量及安全性。方法選取PCOS并應(yīng)用LE促排卵治療的患者80例，分為2.5mg及5mg兩個實驗組。同時選取排卵正常婦女40例為對照組。觀察不同劑量LE對PCOS患者其在卵泡發(fā)育不同階段對雌激素水平、子宮內(nèi)膜厚度及分型、卵泡發(fā)育個數(shù)、排卵率及妊娠率的影響；通過與正常人群比較，明確兩者之間有無差異并分析原因。結(jié)果在優(yōu)勢卵泡10～12mm時，5.0mg組雌激素低于2.5mg組(P<0.05)；LE5.0mg組子宮內(nèi)膜厚度與2.5mg組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。在優(yōu)勢卵泡14～16mm時，5.0mg組雌激素及子宮內(nèi)膜厚度均低于2.5mg組(P<0.05)。在優(yōu)勢卵泡18～20mm時，5.0mg組雌激素及子宮內(nèi)膜厚度較2.5mg組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。在整個治療過程中2.5mg及5mg組雌激素及子宮內(nèi)膜厚度均低于對照組(P<0.01)。HCG日內(nèi)膜分型三組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。卵泡發(fā)育個數(shù)：LE5mg組高于對照組及2.5mg組(P<0.05)。卵泡發(fā)育時間：對照組較2.5mg組及5mg組長(P<0.01)；2.5mg組較5mg組長(P<0.05)。排卵率：對照組較LE2.5mg組高(P<0.05)。對照組較LE5mg組高，LE5mg組較LE2.5mg組高，但均無統(tǒng)計學(xué)差異。妊娠率：對照組、LE2.5mg及5mg組之間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論LE促排卵治療效果確切，LE對雌激素及子宮內(nèi)膜有抑制作用，但達到胚胎著床的要求，妊娠率較對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，LE5mg組排卵率較LE2.5mg組更高，應(yīng)為臨床首選劑量，但需注意多胎妊娠發(fā)生。

來曲唑； 多囊卵巢綜合征； 促排卵治療； 排卵率； 妊娠率

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)作為常見的婦科內(nèi)分泌疾病，PCOS患者中有55～75%存在排卵障礙，占無排卵性不孕婦女的50～70%[1～3]。針對PCOS導(dǎo)致的排卵障礙，促排卵治療是當(dāng)前最重要的輔助生殖技術(shù)。目前臨床上常用的促排卵藥物有克羅米芬(Clomiphene Citrate，CC)、促性腺激素(gonadotropins，Gn)藥物及來曲唑(letrozole，LE)。CC是目前促排卵治療的一線藥物，療效確切，但有報道CC治療6個周期累計妊娠率僅為30～40%[4]，而且PCOS婦女中CC抵抗占20～25%，導(dǎo)致促排卵治療失敗[5]。Gn類藥物多胎妊娠率高達30～40%，并且出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的風(fēng)險大大增加，嚴重者可導(dǎo)致患者死亡[6]。LE作為第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，目前研究妊娠率較應(yīng)用CC有所提高，且對CC抵抗患者的排卵率仍能達到54.6～84.4%[7]。但是對LE促排卵治療用法、用量及療程尚無統(tǒng)一共識。本課題擬應(yīng)用不同劑量LE促排卵治療，選取正常人群作為對照組，研究不同劑量LE對雌激素、子宮內(nèi)膜容受性、排卵率及妊娠率的影響，為優(yōu)化LE促排卵治療方案提供客觀證據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象：選取2016年1月至2016年10月于承德市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的多囊卵巢綜合征(PCOS)并應(yīng)用LE促排卵治療的患者80例為實驗組，隨機分為2.5mg組及5mg組，同時選取排卵正常婦女40例為對照組，所有研究對象均告知本人及家屬研究目的、意義及方法，簽署知情同意書。

1.2納入研究標(biāo)準：①PCOS患者需符合2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會和美國生殖醫(yī)學(xué)會鹿特丹會議提出的診斷標(biāo)準[8]；②已婚，婚后有正常性生活，未采取任何避孕措施，不孕1年以上;③采用彩色超聲證實子宮結(jié)構(gòu)形態(tài)正常，并且經(jīng)輸卵管造影證實雙側(cè)輸卵管通暢；④治療前經(jīng)實驗室檢查證實性激素水平正常；⑤男方精液分析正常。

1.3排除標(biāo)準：①存在泌尿生殖系統(tǒng)急性感染性疾病或性傳播疾病的患者；②存在遺傳性疾病、嚴重軀體疾病、精神心理疾病等不適合妊娠的患者；③子宮內(nèi)膜異位癥患者；④子宮肌瘤患者；⑤近3個月使用有致畸作用藥物、中毒或接觸過量放射線患者；⑥不同意簽署知情同意書患者。

1.4研究方法：實驗組于月經(jīng)的第3天收集空腹血樣，經(jīng)陰道B超觀察子宮內(nèi)膜厚度，測定E2水平。其中LE2.5mg亞組給予來曲唑2.5mg/d，LE5mg亞組給予來曲唑5mg/d，均連用5d。分別于優(yōu)勢卵泡10～12mm，14～16mm，18～20mm時收集空腹血樣，測量子宮內(nèi)膜厚度、分型，并觀察卵泡發(fā)育個數(shù)。待B超監(jiān)測到1個成熟卵泡(卵泡直徑≥20mm)時，肌注絨促性素10000單位誘發(fā)排卵，當(dāng)日及次日同房。排卵后14d測定血清人絨毛膜促性腺激素陽性，1周后行陰道超聲檢查，陰道超聲提示宮內(nèi)孕囊或?qū)m外孕囊，診斷臨床妊娠。如血清人絨毛膜促性腺激素水平逐漸轉(zhuǎn)陰，診斷生化妊娠。若停藥后一直無卵泡發(fā)育，則觀察至停藥第10天。對照組不進行干預(yù)，監(jiān)測卵泡發(fā)育、內(nèi)膜及留取血樣時間同實驗組。

2 結(jié) 果

2.1一般狀況:選取80名PCOS患者為實驗組，隨機分為2.5mg組40名、5mg組40名，選取40名排卵功能正常婦女為對照組。對三組患者年齡、BMI、用藥前(月經(jīng)第3天)雌激素水平及子宮內(nèi)膜厚度進行方差分析，結(jié)果顯示三組在年齡、月經(jīng)第3天雌激素水平及子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)差異，在BMI方面對照組低于2.5mg組及5mg組，存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，考慮與多囊卵巢綜合征導(dǎo)致的高雄激素、未結(jié)合睪酮比例增加及長期高雌激素水平相關(guān)。見表1。

2.2雌激素水平、子宮內(nèi)膜厚度及分型比較:本課題組選擇優(yōu)勢卵泡發(fā)育到10～12mm、14～16mm及18～20mm為節(jié)點，分別測量各組雌激素及子宮內(nèi)膜厚度及分型，對數(shù)據(jù)進行方差分析。結(jié)果顯示：在上述3個時間節(jié)點，2.5mg及5mg組雌激素及子宮內(nèi)膜厚度均低于對照組，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.01。在進一步分析中顯示：優(yōu)勢卵泡10～12mm時，5.0mg組雌激素水平低于2.5mg組，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.01；5.0mg組子宮內(nèi)膜厚度低于2.5mg組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。優(yōu)勢卵泡14～16mm：5.0mg組雌激素水平及子宮內(nèi)膜厚度均低于2.5mg組，有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.05。優(yōu)勢卵泡18～20mm：5.0mg組雌激素水平及子宮內(nèi)膜厚度均低于2.5mg組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。HCG日內(nèi)膜分型：三組均未見C型子宮內(nèi)膜，對照組A型82.5%(33/40)、B型17.5%(7/40)，2.5mg組A型80%(32/40)、B型20%(8/40)，5.0mg組A型75%(30/40)、B型25%(10/40)，三組之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。

2.3卵泡發(fā)育個數(shù)、卵泡成熟時間、排卵率及妊娠率比較：卵泡發(fā)育個數(shù)：對照組、2.5mg組均為單卵泡發(fā)育，5.0mg組單卵泡發(fā)育90%(36/40)，2個卵泡發(fā)育7.5%(3/40)，≥3個卵泡發(fā)育2.5%(1/40)，與對照組及2.5mg組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.05。卵泡發(fā)育時間：對照組卵泡發(fā)育時間為12.28±0.85d，2.5mg組為11.93±0.53d，5.0mg組為11.03±0.58d，對照組與2.5mg組及5mg組比較均存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.01；2.5mg組與5mg組比較存在統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.05。排卵率：對照組排卵率較LE2.5mg組高，有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.05。對照組排卵率較LE5mg組高，LE5mg組較LE2.5mg組排卵率高，但均無統(tǒng)計學(xué)差異。妊娠率：妊娠率對照組較LE2.5mg及LE5mg組高，但無統(tǒng)計學(xué)差異。LE5mg組較LE2.5mg組妊娠率高，但無統(tǒng)計學(xué)差異。見表3～5。

表1 一般情況

注：對照組與LE2.5mg組比較，*P<0.05；對照組與LE5.0mg組比較，#P<0.05；LE2.5mg組與LE5.0mg組比較，ΔP<0.05

表2 雌激素、子宮內(nèi)膜厚度、卵泡發(fā)育天數(shù)比較

注釋：對照組與LE2.5mg組比較，*P<0.05；對照組與LE5.0mg組比較，#P<0.05；LE2.5mg組與LE5.0mg組比較，ΔP<0.05

表3 子宮內(nèi)膜分型比較

注：對照組與LE2.5mg組比較，*P<0.05；對照組與LE5.0mg組比較，#P<0.05；LE2.5mg組與LE5.0mg組比較，ΔP<0.05

表4 卵泡發(fā)育數(shù)量比較

注：對照組與LE2.5mg組比較，*P<0.05；對照組與LE5.0mg組比較，#P<0.05；LE2.5mg組與LE5.0mg組比較，ΔP<0.05

表5 排卵率及妊娠率比較

注：對照組與LE2.5mg組比較，*P<0.05；對照組與LE5.0mg組比較，#P<0.05；LE2.5mg組與LE5.0mg組比較，ΔP<0.05

3 討 論

PCOS是以排卵障礙為主要表現(xiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示6.36%的PCOS患者存在不孕問題，但僅有5.9%接受治療[9]，所以早期診斷PCOS并采取有效治療顯得尤為重要。PCOS患者涉及女性患者下丘腦-垂體-性腺軸，存在高雄激素血癥、高泌乳素血癥、高胰島素血癥及胰島素抵抗等多種激素分泌異常，在其作用下PCOS患者卵巢內(nèi)通常存在10個以上大小不等處于不同發(fā)育階段的小卵泡，但無成熟卵泡，不能正常排卵[3]，所以PCOS患者促排卵治療的首要目標(biāo)為限制多卵泡同時發(fā)育，促進優(yōu)勢卵泡形成。LE是第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，由Mitwally等在2000年首次作為促排卵藥物用于PCOS患者[10]，目前已逐步成為PCOS患者促排卵治療的一線用藥。但LE的用量及療程尚無統(tǒng)一共識，另外盡管LE的排卵率及妊娠率較其他促排卵藥物高，但在臨床實踐過程中仍未達到預(yù)想效果。所以本課題組通過與正常妊娠婦女對比，觀察LE在治療過程中發(fā)生的雌激素及子宮內(nèi)膜厚度變化，分析這種變化是否對排卵及妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。通過對比LE2.5mg/d及5.0mg/d兩組常用劑量的療效，觀察兩組在雌激素水平、子宮內(nèi)膜厚度、排卵率及妊娠結(jié)局上的差異，探討LE的最佳用量。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)在整個卵泡期中，LE應(yīng)用2.5mg或者5mg都會導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平明顯下降，5mg較2.5mg更為明顯，在停用LE時(優(yōu)勢卵泡14～16mm)這種差距達到最大，說明LE明顯降低體內(nèi)雌激素水平，并且LE對雌激素的抑制作用與藥物劑量呈正相關(guān)。在這一過程中兩組患者均可見優(yōu)勢卵泡發(fā)育，我們已知雌激素對下丘腦-垂體存在負反饋，LE使體內(nèi)雌激素水平下降，下丘腦-垂體分泌FSH增多，促使卵泡發(fā)育[5]。本研究中設(shè)定的3個觀察時間點，應(yīng)用LE的兩個實驗組的子宮內(nèi)膜厚度均較對照組薄，LE5mg組這種變化更明顯，在停藥時兩個實驗組之間的差異達到最大，提示這種變化與LE抑制雌激素作用相關(guān)，雖然理論上LE不直接作用于雌激素受體，不會對子宮內(nèi)膜增生造成影響，但是實際上雌激素水平在子宮內(nèi)膜周期性變化中起著至關(guān)重要的作用，正常情況下卵泡期體內(nèi)雌激素水平為持續(xù)升高的，促使子宮內(nèi)膜不斷增生，LE的應(yīng)用極大的抑制內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，從而在早期抑制子宮內(nèi)膜增生，停用LE后兩個實驗組的雌激素水平及子宮內(nèi)膜厚度迅速回升，耿薔[11]等研究也表明在LE促排卵治療過程中停藥后子宮內(nèi)膜呈線性生長，雖然仍未達到對照組水平，但是排卵前子宮內(nèi)膜平均厚度能達到8mm，國內(nèi)研究報道妊娠所需子宮內(nèi)膜厚度需大于7mm[12]。同時課題組在研究中發(fā)現(xiàn)LE2.5mg組及5.0mg組在HCG日均能達到A、B型子宮內(nèi)膜，與對照組無差異，與用藥劑量也無明顯相關(guān)性。所以我們認為應(yīng)用LE仍會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生受到抑制，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜厚度變薄，對子宮內(nèi)膜分型無影響，這種作用在停藥后迅速消失，對胚胎著床不構(gòu)成影響。

本研究結(jié)果顯示2.5mg組及5mg組的卵泡發(fā)育時間較對照組短，5mg組更為明顯，另外對照組及2.5mg組均為單卵泡發(fā)育，而5mg組多卵泡發(fā)育明顯增多，在兩個LE實驗組排卵率均低于對照組。有研究顯示卵泡生長、成熟及排卵是由雌激素、雄激素、促性腺激素(卵泡刺激素、黃體生成素及泌乳素)共同作用下完成的，其中FSH可促使卵泡生長發(fā)育，應(yīng)用LE可抑制內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，導(dǎo)致卵巢內(nèi)雄激素聚集，可增加卵泡FSH受體數(shù)目，提高FSH敏感性，有利于優(yōu)勢卵泡發(fā)育，當(dāng)優(yōu)勢卵泡突出卵巢表面時就可發(fā)生排卵。本研究發(fā)現(xiàn)卵泡成熟天數(shù)與LE劑量呈反比，LE5mg對雌激素抑制程度高，下丘腦-垂體分泌更多的FSH，卵泡成熟天數(shù)變短，同時也會造成多卵泡發(fā)育比例升高。理論上LE可提高排卵率，但是本課題結(jié)果顯示2.5mg組及5mg組排卵率均低于對照組，課題組分析可能因為排卵前優(yōu)勢卵泡會分泌大量雌激素，導(dǎo)致下丘腦-垂體分泌更多的LH，使優(yōu)勢卵泡進一步成熟，同時使卵泡膜逐漸變薄進而誘發(fā)排卵，應(yīng)用LE會導(dǎo)致雌激素水平降低，雖然FSH分泌增多，但LH分泌減少，雖然對卵泡發(fā)育有利，但不利于排卵，上述觀點仍需進一步研究證實。

本研究中兩個LE實驗組妊娠率略低于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異，說明盡管使用LE存在抑制雌激素水平、影響子宮內(nèi)膜發(fā)育及排卵率降低等不利影響，但妊娠率已達到正常水平，Mitwally等研究證實LE的排卵率與CC相當(dāng)[10]，但是LE對外周雌激素受體無抑制，停藥后能更快的恢復(fù)雌激素促進子宮內(nèi)膜增生的作用，另外LE對CC抵抗的患者仍有效，可以替代CC作為促排卵治療的一線藥物。在本研究中LE2.5mg及5mg均能有效的改善PCOS患者卵泡發(fā)育、排卵狀況，妊娠率均能達到對照組水平，其中5mg組顯示出更高的排卵率，說明5mg可能是LE更優(yōu)化的治療劑量，但是5mg多卵泡發(fā)育比例較高，需警惕多胎妊娠發(fā)生。

本研究在應(yīng)用LE進行治療過程中，有2例患者有輕度惡心，1例患者有輕微疼痛，未出現(xiàn)多胎妊娠及卵巢過度刺激癥狀，經(jīng)隨訪無胎兒畸形，初步說明LE的安全性是值得信賴的。

綜上所述，LE作為新型非甾體類芳香化酶抑制劑，目前已廣泛應(yīng)用于PCOS患者的促排卵治療，經(jīng)研究其促排卵效果是值得肯定的，并且安全性較高，臨床應(yīng)用價值較高。

[1] WildRA，CarminaE，Diamanti-KandarakisE，DokrasA，et al．Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome aconsensus statement by the androgen excess and polycystic ovary syndrome(AE-PCOS) society x0007[J].ClinEndocrinol Metab，2010，95：2038～2049．

[2] Zabuliene L，Tutkuviene J．Body composition and polycystic ovary syndrome[J].Medicina(Kaunas)，2010，46(2)：142～157．

[3] 崔琳琳，陳子江．多囊卵巢綜合征的臨床分型及意義[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45(8)：623～625．

[4] 曹澤毅．中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1999.2118～2202．

[5] Holzer H，Casper R，Tulandi T．A new era in ovulationinduction[J].Fertil Steril．2006，85(2)：277～284．

[6] Saha L，Kaur S，Saha PK．Pharmacothweapy of polycystic ovary syndrome an update[J].Fund Clin Pharmacol，2012，26(1)：54～62．

[7] 吳畏，冒韻東，王媁，等．不同內(nèi)膜準備方案的1372個凍融胚胎移植周期的臨床結(jié)局比較[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2010，30(10)：1469～1474．

[8] Azziz R．Controversy in clinica1 endocrinology：diagnosis of polycystic ovarian syndrome：the Rotterdam criteria are premature[J].Clin Endocrino1 Metab，2006，91(3)：781～785．

[9] Rong Li，Qiufang Zhang，Dongzi Yang，et al．Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China：A Large Community-Based Stud[J].Hum Reprod，2013，7：1～8．

[10] Mitwally M ， Casper R． The aromatase inhibitor， letrozole:a promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation[J].Fertil Steril，2000，4(Suppl1): S35．

[11] 耿薔，郭遂群，全松，等．來曲唑促排卵對卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜影響的臨床觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(12)：2209～2211．

[12] 劉紅梅，邢福祺，陳士嶺．經(jīng)陰道超聲對體外受精-胚胎移植中子宮內(nèi)膜容受性的評價[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(11)：861～863．

1006-6233(2017)11-1909-04

王德佳

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.044