馬曉輝，王海燕

(1.河北省承德縣醫(yī)院， 河北 承德縣 067000 2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院， 河北 承 德 067000)

生血寧片治療維持性血液透析患者腎性貧血的臨床觀察

馬曉輝1，王海燕2

(1.河北省承德縣醫(yī)院， 河北 承德縣0670002.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院， 河北 承 德067000)

目的觀察生血寧片改善規(guī)律維持性血液透析尿毒癥腎性貧血患者的鐵代謝及其與促紅細胞生成素協(xié)同作用的臨床療效。方法選擇我院血液凈化中心規(guī)律維持性血液透析尿毒癥腎性貧血患者60例為研究對象，隨機分為生血寧組和琥珀酸亞鐵組，每組30例。生血寧組口服生血寧片，琥珀酸亞鐵組口服琥珀酸亞鐵片。兩組患者均按照腎性貧血治療指南中建議劑量個體化聯(lián)合應用促紅細胞生成素治療。16周后對兩組患者進行臨床療效觀察，詳細記錄治療前和治療后兩組患者的血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等指標變化，同時監(jiān)測兩組患者治療中出現(xiàn)的不良反應。結(jié)果治療16周后兩組患者的血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與治療前比較均有增高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但生血寧組治療后血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯高于琥珀酸亞鐵組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與琥珀酸亞鐵組比較，生血寧組不良反應發(fā)生較少。結(jié)論與琥珀酸亞鐵組比較，生血寧能更有效補充尿毒癥腎性貧血患者所需的鐵劑，且生血寧不良反應少，安全性好。

生血寧； 腎性貧血； 血液透析

相關科研數(shù)據(jù)顯示，自2000年以來接受腎臟替代治療(包括維持性血液透析和腹膜透析)的終末期腎臟病患者的年增加率大約為11%[1]，截至2014年底我國血液凈化病例信息登記數(shù)據(jù)顯示行維持性血液透析治療的終末期腎臟病患者近34萬。盡管血液凈化療法挽救了許多終末期腎臟病患者的生命，但仍有較高比例的患者死于相關并發(fā)癥。腎性貧血是慢性腎臟病的重要并發(fā)癥，尤見于行維持性透析終末期腎臟病患者[2]。貧血如果不能及時得到糾正，將會引起一系列并發(fā)癥如乏力、記憶力減退、活動能力下降、納差、心臟結(jié)構異常、心功能不全等[3]，導致生活質(zhì)量下降。貧血也可致使維持性透析患者心血管事件的發(fā)生率和死亡風險明顯增加[4]。通過有效的治療使腎性貧血得到糾正，能夠減少維持性透析患者的住院率和病死率，對改善慢性腎臟病患者心臟功能來說尤為重要[5,6]。有數(shù)據(jù)表明，腎性貧血尤其行維持性血液透析治療的患者，每提高1g/L血紅蛋白水平，即可使患者的病死率和住院風險下降10%和12%。因此，血紅蛋白達標可以有效地降低維持性透析患者心腦血管病死率，延長壽命和提高生存質(zhì)量。流行病學統(tǒng)計資料顯示，接受腎臟替代治療的患者中貧血發(fā)病率為70%～90%[7]。刺激骨髓紅細胞生成的促紅細胞生成素90%是由腎臟組織產(chǎn)生的。但是慢性腎衰竭患者隨著其腎臟疾病的進展，腎小球也隨之逐漸硬化而失去相應的功能，毛細血管上皮細胞分泌促紅細胞生成素的量亦越來越少，貧血由此產(chǎn)生，如未得到明確診斷和有效治療的情況下，貧血的程度將越來越重。盡管臨床使用促紅細胞生成素極大改善了慢性腎衰竭患者的貧血程度，但還是有相當一部分患者的血紅蛋白及紅細胞比容不能達到或維持在目標值，最多見的因素是機體鐵缺乏[8]。鐵缺乏是促紅細胞生成素抵抗的主要原因，通常有半數(shù)以上促紅細胞生成素治療的患者會因缺鐵而影響紅細胞的生成，從而影響促紅細胞生成素的療效。缺鐵是維持性血液透析患者貧血的第二位原因。一般情況下，在不伴有其他失血的情況下，透析患者每年丟失大約2g鐵。補充鐵劑是治療腎性貧血過程中的重要一步，為了達到并保持血紅蛋白和紅細胞比容目標值，使鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度達到一定水平應補充足量的鐵劑。目前，臨床如何合理使用鐵劑，平衡促紅細胞生成素的用量；如何減輕微炎癥、氧化應激引發(fā)的慢性組織損傷及心血管事件仍是腎內(nèi)科醫(yī)生們面臨的巨大課題。本研究通過隨機、陽性對照、前瞻性、開放性臨床試驗，觀察生血寧片在行規(guī)律維持性血液透析的尿毒癥腎性貧血患者中改善患者鐵代謝以及與促紅細胞生成素協(xié)同作用的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇我院血液凈化中心行規(guī)律維持性血液透析的尿毒癥腎性貧血患者60例為研究對象，年齡22～70歲，平均年齡(44.3±18.5)歲，均為男性?；A疾病包括：慢性腎炎28例、糖尿病腎病16例、高血壓腎病10例、梗阻性腎病2例、馬兜鈴酸腎病2例、多囊腎2例。并符合以下入選標準：①均符合慢性腎臟病腎性貧血診斷標準；②規(guī)律行血液透析(3次/周，4h/次)治療3個月以上，5年以內(nèi)；③無殘余腎功能，無尿的患者(即24h尿量少于100mL)；④血清鐵蛋白<100μg/L；⑤血紅蛋白<100g/L或紅細胞比容<27%；或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%；⑥無嚴重肝病、活動性潰瘍、哮喘、多關節(jié)炎、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病(如再障等)、急慢性失血、嚴重營養(yǎng)不良(血漿白蛋白<25g/L)；⑦8周內(nèi)無輸血史；⑧檢查無葉酸、維生素B12缺乏。

1.2方法:選取符合上述標準的行規(guī)律維持性血液透析的尿毒癥腎性貧血患者，隨機分為生血寧組與琥珀酸亞鐵組，每組各30例。生血寧組口服生血寧片(武漢聯(lián)合藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20030088，0.25g/片)，每日3次，每次2片。琥珀酸亞鐵組口服琥珀酸亞鐵片(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠生產(chǎn)，國藥準字H10930005，0.1g/片)，每日3次，每次1片。兩組患者均口服葉酸片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020215，5mg/片)，每日3次，每次1片；皮下注射促紅細胞生成素(北京四環(huán)生物制藥有限公司，國藥準字S20020045，3000IU/支)，劑量為120～180IU·kg-1·周-1，如患者的血紅蛋白達到目標值110g/L，則將促紅細胞生成素的用量減少25%。此治療方案共進行16周。在研究開始及整個研究周期過程中，每間隔2周觀察并記錄血液透析患者的下列指標：血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度以評價治療效果；研究周期中嚴密監(jiān)測血液透析患者在治療過程中發(fā)生的相關不良反應。血常規(guī)指標檢測應用真空采血管采集患者透析前外周靜脈血lmL，并于采血后2h內(nèi)送檢。

1.3統(tǒng)計分析:采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

治療16周后，兩組患者血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與治療前比較均有增高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但生血寧組治療后血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯高于琥珀酸亞鐵組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1；生血寧組有1例出現(xiàn)上腹部不適、惡心，不良反應發(fā)生率為3.33%。琥珀酸亞鐵組有9例出現(xiàn)上腹部不適、惡心，嚴重者出現(xiàn)嘔吐，不良反應發(fā)生率為30%，分別給予對癥治療后均緩解，無退出研究者。

表1 兩組治療前、后貧血指標及鐵代謝指標變化的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與同期口服組比較，#P<0.05

3 討 論

尿毒癥是慢性腎臟病的終末期階段，其患病率在國外也呈逐年上升的趨勢，比如美國目前每百萬人口的透析人數(shù)為800～1800人，而從尿毒癥的病因來講糖尿病和高血壓是引起尿毒癥的兩個最重要的原因。在我國，目前還沒有確切的全國性調(diào)查統(tǒng)計資料，但一些部分地區(qū)的統(tǒng)計顯示尿毒癥患者的患病率也很高。2000年后我國部分地區(qū)尿毒癥的發(fā)病率以每年10%遞增，比如上海2006年每百萬人口的透析患者數(shù)為446人。究其發(fā)病具體原因，在我國各種原因所導致的慢性腎小球腎炎還是處于第一位，但糖尿病和高血壓已升高至第2位和第3位。不過由于尿毒癥患者各種條件的限制(如當?shù)氐尼t(yī)療條件和具體的家庭及個人收入等)，有一部分患者沒有去就醫(yī)看病，也就無法統(tǒng)計相關的詳細數(shù)據(jù)，實際上終末期腎病的發(fā)病人數(shù)應該高于各地區(qū)所統(tǒng)計的相關數(shù)值。不過，隨著我國新型農(nóng)村合作醫(yī)療和全民醫(yī)保等惠民政策的全面實施，這部分人群的數(shù)量會越來越少。我國人口基數(shù)大，根據(jù)以上的相關發(fā)病率，保守估計在我國尿毒癥患者的數(shù)量大概至少百萬人數(shù)以上。目前腎臟病生存質(zhì)量指導及歐洲慢性腎衰竭患者貧血治療最佳實踐指南中建議腎性貧血患者血紅蛋白應該達到的目標為110g/L≤血紅蛋白<130g/L，但相關調(diào)查結(jié)果表明我國的血液凈化患者的血紅蛋白達標情況并不令人滿意，2005年我國2001例維持性透析患者中僅有9%的調(diào)查對象達到了腎臟病生存質(zhì)量指導標準[9]。2014年對廣東的384例維持性透析患者的統(tǒng)計結(jié)果顯示有64%的患者未達到此標準[10]。慢性腎臟病患者均有輕重程度不同的貧血，醫(yī)學臨床及實驗研究表明，貧血是慢性腎臟病患者住院率和存活率的獨立危險因素[11]。腎性貧血是指各種致病因素損傷腎臟導致腎臟毛細血管上皮細胞分泌促紅細胞生成素的數(shù)量發(fā)生減少或紅細胞的生成和代謝受到因腎衰竭而產(chǎn)生的各種毒素的影響而造成的貧血。慢性腎臟病患者腎性貧血可以引發(fā)一系列的生理異常包括機體組織器官發(fā)生氧氣缺乏、人體對于外界刺激反應遲鈍、精神萎靡、對于疾病的抵抗力及自身免疫力下降、女性月經(jīng)周期延長、男性性能力下降等，其對于心臟的損傷尤為嚴重，包括心臟結(jié)構的改變(如心肌肥厚、心室擴大)和心臟功能的負荷加重(如心排出量增加)，最終導致心力衰竭，有將近50%左右的行維持性血液透析的尿毒癥患者最終死于心臟驟停。另外，兒童終末期腎臟病患者的貧血還可導致其生長發(fā)育遲緩和智力減退。腎性貧血的這些相關并發(fā)癥不僅影響了慢性腎臟病患者的生活質(zhì)量和充分康復，同時還使他們的生存率嚴重下降[12,13]。重組人促紅細胞生成素是通過基因重組的辦法合成的促紅細胞生成素，是腎性貧血治療史上的“里程碑”，是治療腎性貧血最主要的措施[14]。自從重組人紅細胞生成素問世后，絕大多數(shù)患者均可以免除輸血，而且患者心、肺、腦功能及工作能力均明顯改善。通常狀況人體血漿內(nèi)的促紅細胞生成素僅約為10～20mu/mL，當非慢性腎臟病患者發(fā)生貧血時其腎臟分泌的促紅細胞生成素能達到正常分泌量的100倍以上。當患者因腎臟疾病發(fā)生腎臟萎縮時，腎單位大部分受到毀損，促紅細胞生成素生成顯著下降，造成促紅細胞生成素絕對不足，最終導致紅細胞生成減少。重組人促紅細胞生成素自1986年應用于臨床以后，重組人促紅細胞生成素成為終末期腎臟病患者治療腎性貧血最理想的治療手段。隨著臨床上重組人促紅細胞生成素的廣泛使用，大多數(shù)慢性腎臟病患者腎性貧血得到了有效的治療。根據(jù)美國的相關數(shù)據(jù)顯示，截止至2006年行維持性透析患者血紅蛋白<110g/L的情況已經(jīng)由1991年的80%降至20%，并且血紅蛋白也從1994年的104g/L提高到1996年的123g/L，可見維持性透析患者腎性貧血的治療效果越來越好[15]。腎性貧血的患者往往出現(xiàn)缺鐵。人體內(nèi)鐵的代謝十分活躍，對于正常人體來說每日需要大量鐵來維持紅細胞的更新，但90%的元素鐵通過衰老破碎的紅細胞釋放的鐵重新吸收再利用而得到補充，余下10%的鐵元素需要量通過正常飲食就能得到足夠的補充。尿毒癥患者由于存在納差、惡心、嘔吐等消化道癥狀造成鐵的吸收減少，失血和頻繁的抽血化驗造成鐵的丟失增加以及應用重組人促紅細胞生成素治療后鐵的需求量增加，另外行維持性血液透析的患者因治療過程中血液的少量丟失，進一步加重了體內(nèi)鐵的缺乏。鐵劑的補充是治療腎性貧血一系列措施中的重要一環(huán)，為了達到并保持血紅蛋白和紅細胞比容目標值，需要補充足量的鐵劑使鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度達到一定水平。所以，血液透析腎性貧血的患者需要監(jiān)測鐵儲備的情況。臨床上通常采用轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度[轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度=血清鐵×100/總鐵結(jié)合力(即循環(huán)中的轉(zhuǎn)鐵蛋白)]及血清鐵水平來監(jiān)測慢性腎臟病患者體內(nèi)的鐵代謝狀態(tài)。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度主要反映紅細胞生成中可以即刻使用的鐵，血清鐵蛋白則反映患者機體內(nèi)的鐵儲備。如果轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白同時大幅下降，則表示機體缺鐵的可能性較大，而二者不明顯下降，則機體炎癥性鐵利用障礙存在的可能性較大[16]。補充鐵劑有口服補鐵和靜脈補鐵兩種途徑且各有特點：靜脈制劑可補充較大劑量，對某些患者可更好的耐受，但卻存在氧化應激、內(nèi)皮細胞功能失常、微炎癥、過敏等不良反應[17]?？诜a鐵是最容易進行的補鐵方式，但以硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵等為代表的傳統(tǒng)口服鐵劑生物利用度較差、胃腸道反應多，從而導致腎性貧血患者依從性差。以鐵葉綠酸鈉為主要成分的生血寧片的出現(xiàn)使這一現(xiàn)象得到相應改觀，從而得到了臨床治療普及應用。作為含鐵葉綠素衍生物的生血寧片主要有以下特點：①鐵與卟啉母環(huán)相互絡合的類血紅素藥物；②吸收率高于非血紅素鐵劑等；③吸收受胃腸環(huán)境因素影響小。生血寧片的主要成分為鐵葉綠酸鈉和葉綠素衍生物，因鐵葉綠素與血紅素結(jié)構極為相似，故其可通過腸黏膜血紅素受體高效吸收，吸收率是離子鐵吸收率的12.5～35倍，高達25%～35%，且研究結(jié)果顯示生血寧片具有促進骨髓造血功能。通過本次臨床研究結(jié)果表明，在促紅細胞生成素用量相似條件下，生血寧組行規(guī)律維持性血液透析治療的尿毒癥腎性貧血患者血紅蛋白、紅細胞比容等血液學指標及血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等鐵代謝指標增長幅度和速度均高于琥珀酸亞鐵組，生血寧補鐵的效果優(yōu)于琥珀酸亞鐵，并且治療期間不良反應發(fā)生情況生血寧組1例，明顯少于琥珀酸亞鐵組的8例。

綜上所述，與琥珀酸亞鐵比較，生血寧更有效補充行規(guī)律維持性血液透析治療的尿毒癥腎性貧血患者所需的鐵劑，且與琥珀酸亞鐵比較，生血寧不良反應少，安全性好。

[1] Port FK, Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, et al. DOPPS estimates of patient life years attributable to modifiable hemodialysis practices in the United States[J].Blood Purif, 2004, 22(1): 175～180.

[2] Krairittichai U, Supaporn T, Aimpun P, et al. Anemiaand survival in thai hemodialysis patients: evidence from national registry data[J].Med Assoc Thai, 2006, 89(Suppl 2): S242～S247.

[3] Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, et al. Anemia management and outcomes from 12 countries in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)[J].Am Kidney Dis, 2004, 44(1): 94～111.

[4] Eckardt KU, Scherhag A, Macdougal C, et al. Left ventricular geometry predicts cardiovascular outcomes associated with anemia correction in CKD[J].Am Soc Nephrol, 2009, 20(12): 2651～2660.

[5] Locatelli F, Nissenson AR, Barrett BJ, et al. Clinicalpractice guidelines for anemia in chronic kidney disease: problems and solutions. A position statement from kidney disease: improving global outcomes[J].Kidney International, 2008, 74(10): 1237～1240.

[6] Thorp ML, Johnson ES, Yang X, et al. Effect of anaemia onmortality, cardiovascular hospitalizations and end-stage renal disease among patients with chronic kidney disease[J].Nephrology(Carlton), 2009, 14(2): 240～246.

[7] KDIGO: Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease[J].Kidney International Supplemengt, 2012, 2(4): 283～287.

[8] Ware RE, Rees RC, Sarnaik SA, et al. Renal function in infants with sickle cell Anemia: baseline data from the baby HUG trial[J].The Journal of Pediatrics,2009, 156(1): 66～70.

[9] 中國人民解放軍腎臟病專業(yè)協(xié)作組. 2001例血液透析患者病因分析及高血壓和貧血治療狀況[J].中國血液凈化, 2005, 4(5): 235～238.

[10] 徐麗霞, 梁馨苓, 李志蓮, 等. 血液透析患者貧血相關因素分析[J].中國血液凈化, 2014, 13(1): 5～7.

[11] Portoles J, Lopez-Comez JM, Aljama P. On behalf of the MAR study group. A prospective multicentre study of the role of anaemia as a risk factor in haemodialysis patients: the MAR study[J].Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(2): 500～507.

[12] National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000[J].Am Kidney Dis, 2001, 37(Suppl 1): 182～238.

[13] Finkelstein FO, Story K, Firanek C, et al. Health related quality of life and hemoglobin levels in chronickidney disease patients[J].Clin Am Soc Nephrol, 2009, 4(1): 33～38.

[14] 趙洪雯, 吳雄飛, 劉宏. 尿毒癥毒素對大鼠培養(yǎng)骨髓細胞紅細胞生成素受體的影響[J].重慶醫(yī)學, 2003, 32(6): 678～681.

[15] Drueke TB, Locatelli F, Clvne N, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia[J].N Eng Med, 2006, 355(20): 2071～2084.

[16] 王蘊若, 陳茂杰, 王惠新. 靜脈鐵劑治療維持性血液透析患者腎性貧血的療效分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志, 2010, 14(11): 67～68.

[17] 何平, 蘇曉曉, 楊旭, 等. 蔗糖鐵對尿毒癥患者腎性貧血療效及對其微炎癥狀態(tài)的影響[J].中國臨床藥理學雜志, 2011, 27(11): 827～829.

ClinicalObservationofShengxueningTabletsintheTreatmentofMaintenanceHemodialysisPatientswithRenalAnemia

MAXiaohui

(ChengdeCountyHospital,HebeiChengde067000,China)

Objective: To observe the clinical efficacy of Shengxuening tablets to improve the law to maintain iron metabolism in hemodialysis patients with renal anemia and erythropoietin and its synergistic effect.Methods60 cases uremic patients with renal anemia selected as the research object, randomly divided into Shengxuening group and succinic acid ferrous group, 30 cases in each group. The patients of shengxuening group were given oral Shengxuening tablets, and oral ferrous succinate group was given Ferrous Succinate Tablets. In accordance with the guidelines, the patients of 2 groups were given the recommended dose individualized combination of erythropoietin treatment. After 16-weeks treatment, the clinical curative effect of the patients of 2 groups were observed and the changes of hemoglobin, hematocrit, serum ferritin and transferrin saturation were recorded before and after treatment in 2 groups. Meanwhile, the adverse reactions in the 2 groups were monitored.ResultsAfter 16 weeks of treatment, the hemoglobin, hematocrit, serum ferritin, transferrin saturation of the 2 groups were increased compared with before treatment, the difference was statistically significant (P < 0.05). However, after treatment, the hemoglobin, hematocrit, serum ferritin, transferrin saturation of Shengxuening group was significantly higher than that of ferrous succinate group, the difference was statistically significant (P < 0.05). Compared with ferrous succinate group, Shengxuening group of adverse reaction is less.ConclusionCompared with ferrous succinate group, Shengxuening can effectively supplement renal anemia in patients with uremia for iron, and less adverse reactions of blood safety.

Shengxuening; Renal anemia; Hemodialysis

1006-6233(2017)11-1905-05

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.043