徐 霄

(新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院, 山東 新泰 271219)

藥物超敏反應(yīng)綜合征的可疑藥物及藥物流行病學(xué)特征分析

徐 霄

(新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院, 山東 新泰271219)

目的分析藥物超敏反應(yīng)綜合征的可疑藥物及藥物流行病學(xué)特征。方法選取35例藥物超敏反應(yīng)綜合征，回顧性收集并分析其臨床資料，尋找可疑藥物并分析其流行病學(xué)特征。結(jié)果①35例DHS關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果中，6例(17.14%)肯定(≥9分)，19例(54.29%)很可能(5～8分)，10例(28.57%)可能(4分)。大部分DHS與可疑藥物間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，可疑藥物有別嘌呤片(21例，60.00%)，抗癲癇藥(6例，17.14%)，抗結(jié)核藥(5例，14.29%)，非甾體抗炎藥(4例，11.43%)；病情轉(zhuǎn)歸方面，91.43%(32/35)的患者經(jīng)過(guò)綜合治療后，病情均顯著改善并出院，8.57%(3/35)的患者因多臟器功能衰竭而死亡。大部分DHS以發(fā)熱或皮疹為首發(fā)癥狀，其次會(huì)伴有DHS的典型臨床表現(xiàn)，如口腔、黏膜、生殖器損害、肝腎功能損害、淋巴結(jié)腫大、肺炎等。②DHS累及最多的器官為皮膚及其附件(30.60%)，其次是口眼系統(tǒng)(18.03%)、消化系統(tǒng)(13.66%)及神經(jīng)系統(tǒng)(13.66%)，血液、免疫、泌尿及呼吸系統(tǒng)較少累及。結(jié)論當(dāng)患者表現(xiàn)出高熱、皮疹及內(nèi)臟損害時(shí)，經(jīng)普通抗感染治療無(wú)效、且具有別嘌呤片、抗結(jié)核藥、抗癲癇藥等用藥史，需高度警惕DHS。

藥物超敏反應(yīng)綜合征； 可疑藥物； 流行病學(xué)特征

藥物超敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome , DHS)是一種急性全身性反應(yīng)，以皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞增多及多臟器受損為主要特征的嚴(yán)重綜合癥候群[1,2]。近年來(lái)，盡管臨床工作者對(duì)DHS的認(rèn)識(shí)逐漸加深，但是在實(shí)際臨床工作中，其誤診率仍居高不下[3]。為了提高對(duì)該藥源性疾病的更進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，提高合理用藥水平，并降低臨床誤診率，為有效診治提供科學(xué)依據(jù)，本研究對(duì)我院近5年的DHS進(jìn)行回顧性臨床分析，現(xiàn)將本研究的一般情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2011年1月至2016年1月我院診治的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)為研究對(duì)象，主要診斷以DHS、發(fā)熱、重癥多型性紅斑型藥疹、剝脫性皮炎、肝功能損害等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)為主，并檢索相關(guān)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，回顧性分析原始報(bào)表及電子病歷，將關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)的報(bào)表予以剔除。本研究共有35例符合DHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男19例，女16例，發(fā)病年齡為18～55歲，平均(39.45±5.22)歲?；颊呷朐汉蠼邮苎Ｒ?guī)、生化、B超、X線等檢查，收集所有的一手資料及檢查結(jié)果，總結(jié)分析DHS的臨床表現(xiàn)及診治結(jié)果。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。本研究由研究員對(duì)原始報(bào)表及電子病例進(jìn)行回顧性篩選，并將所有數(shù)據(jù)錄入SPSS21.0中進(jìn)行深入分析。

2 結(jié) 果

2.1藥物超敏反應(yīng)綜合征可疑藥物及臨床表現(xiàn):參考我國(guó)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)際性Naranjo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，本研究中35例DHS關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果中，6例(17.14%)肯定(≥9分)，19例(54.29%)很可能(5～8分)，10例(28.57%)可能(4分)。大部分DHS與可疑藥物間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，可疑藥物有別嘌呤片20例，抗癲癇藥6例，抗結(jié)核藥5例，非甾體抗炎藥4例；病情轉(zhuǎn)歸方面，91.43%(32/35)的患者經(jīng)過(guò)綜合治療后，病情均顯著改善并出院，8.57%(3/35)的患者因多臟器功能衰竭而死亡。大部分DHS以發(fā)熱或皮疹為首發(fā)癥狀，其次會(huì)伴有DHS的典型臨床表現(xiàn)，如口腔、黏膜、生殖器損害、肝腎功能損害、淋巴結(jié)腫大、肺炎等。35例DHS可疑藥物及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 35例DHS可疑藥物及臨床表現(xiàn)

表2 35例DHS累及器官分布情況

2.235例DHS累及器官分布情況:DHS累及最多的器官為皮膚及其附件(30.60%)，其次是口眼系統(tǒng)(18.03%)、消化系統(tǒng)(13.66%)及神經(jīng)系統(tǒng)(13.66%)，血液、免疫、泌尿及呼吸系統(tǒng)較少累及。見(jiàn)表2。

3 討 論

藥物超敏反應(yīng)綜合征(DHS)的治療原則是盡可能減少與治療無(wú)關(guān)的藥物種類數(shù)目，并及時(shí)評(píng)估可能引發(fā)的嚴(yán)重臟器功能損害，目前，DHS的治療主要采用糖皮質(zhì)激素，并聯(lián)合使用局部外用藥及抗過(guò)敏藥物[4,5]。治療過(guò)程中，應(yīng)注意合理用藥，尤其是抗菌藥物的應(yīng)用需有確鑿的感染證據(jù)，否則易引發(fā)多重過(guò)敏反應(yīng)并加重肝腎功能損害[6,7]。若患者在治療中出現(xiàn)肝腎功能損害，需給予護(hù)肝腎藥物治療，快速緩解患者病情，必要時(shí)進(jìn)行血漿置換，防止進(jìn)一步發(fā)展致使多器官功能衰竭，危害患者的生命安全[8]。

激素在治療中，應(yīng)遵循早期、足量使用的原則，若初始激素量不足，不但會(huì)延長(zhǎng)治療療程，使病情遷延不愈，還會(huì)進(jìn)一步增加激素的使用劑量，反而增加并發(fā)癥的發(fā)生率，并同時(shí)聯(lián)合強(qiáng)效抗應(yīng)激性潰瘍藥物，并密切觀察患者是否出現(xiàn)激素并發(fā)癥[9]。對(duì)于病情及其嚴(yán)重的患者，控制病情可采用丙種球蛋白，一方面能迅速控制病情，減少激素的使用量，縮短住院時(shí)間；另一方面，可以充分的發(fā)揮免疫球蛋白的抗毒功效，防止感染的再發(fā)生。本研究中，3例患者因多臟器功能衰竭而死亡[10,11]。

本研究中，大部分DHS與可疑藥物間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，可疑藥物有別嘌呤片(21例，60.00%)，抗癲癇藥(6例，17.14%)，抗結(jié)核藥(5例，14.29%)，非甾體抗炎藥(4例，11.43%)；別嘌呤醇藥物超敏反應(yīng)綜合征是由別嘌呤醇誘發(fā)的急性泛發(fā)性皮損，并伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、口眼紅腫、肝腎多器官受累等特征的全身性嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)[12]。別嘌呤是一種黃嘌呤類似物，別嘌呤的耐受性較好，不良反應(yīng)較少，但是一旦發(fā)生超敏反應(yīng)，其預(yù)后相當(dāng)差。接受別嘌呤醇治療患者中，約0.4%會(huì)發(fā)生超敏反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，涉及到免疫、藥物代謝及蓄積、遺傳、病毒感染等多種反應(yīng)，別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征的病死率高達(dá)25%[13]，因此，應(yīng)對(duì)別嘌呤醇藥物超敏反應(yīng)引起高度重視?？R西平，拉莫三嗪均是常用的抗癲癇藥，除了用來(lái)治療癲癇，還在精神疾病及三叉神經(jīng)痛等的治療中應(yīng)用廣泛，抗癲癇藥引發(fā)的藥物不良反應(yīng)也具有較高的發(fā)生率，患者以發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟損害三聯(lián)征為主要表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥觀察，并進(jìn)行對(duì)癥治療?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及處理始終是結(jié)核病臨床工作的重點(diǎn)，由此類藥物引發(fā)的藥物超敏反應(yīng)綜合征較少見(jiàn)，但是由抗結(jié)核藥物引發(fā)的DHS具有全身反應(yīng)嚴(yán)重、潛伏期長(zhǎng)、易反復(fù)、高死亡率的特點(diǎn)，極易被誤診，因此需高度警惕抗結(jié)核藥物引發(fā)的DHS。

綜上所述，當(dāng)患者表現(xiàn)出高熱、皮疹及內(nèi)臟損害時(shí)，經(jīng)普通抗感染治療無(wú)效、且具有別嘌呤片、抗結(jié)核藥、抗癲癇藥等用藥史，需高度警惕DHS，并要加強(qiáng)對(duì)易致DHS的藥物流行病學(xué)知識(shí)的宣傳，降低臨床誤診率，提高診治水平。

[1] 徐薇，楊菲菲，李鄰峰.拉莫三嗪致藥物超敏反應(yīng)綜合征病例分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2017,45(1):117～118.

[2] Descamps V. Human herpesvirus 6 involvement in paediatric drug hypersensitivity syndrome[J].Br Dermatol,2015,172(4):858～859.

[3] Huo Z F, Chen C L, Liu P, et al. Analysis of related factors on effects of uterine artery embolization in the treatment of dysmenorrhea of adenomyosis and the construction and validation of prediction model[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2016,51(9):650～656.

[4] Ben-Said B, Arnaud-Butel S, Rozieres A, et al. Allergic delayed drug hypersensitivity is more frequently diagnosed in drug reaction, eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome than in exanthema induced by beta-lactam antibiotics[J].Dermatol Sci,2015,80(1):71～74.

[5] 趙琨，鄭韓燕，劉琳，等.1例高齡女性別嘌呤醇致重癥藥疹患者的護(hù)理案例分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17(22):206～207.

[6] Wouters M M, Balemans D, Van Wanrooy S, et al. Histamine receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology,2016,150(4):875～887.

[7] 吳小梅，蔡穎，劉巍.抗結(jié)核藥物致超敏反應(yīng)綜合征17例[J].四川醫(yī)學(xué),2015(11):1581～1583.

[8] Komatsu-Fujii T, Ohta M, Niihara H, et al. Usefulness of rapid measurement of serum thymus and activation-regulated chemokine level in diagnosing drug-induced hypersensitivity syndrome[J].Allergol Int,2015,64(4):388～389.

[9] Kinoshita Y, Saeki H, Asahina A, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome in Japan in the past 10 years based on data from the relief system of the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency[J].Allergol Int,2017,66(2):363～365.

[10] 沈平，林元龍.17例別嘌呤醇所致藥疹合并腎損害回顧性臨床分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(23):109.

[11] Hagihara M, Yamagishi Y, Hirai J, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome by liposomal amphotericin-B: a case report[J].BMC Res Notes,2015,8:510.

[12] 劉毅. 抗癲癇類藥物致藥物超敏反應(yīng)綜合征的文獻(xiàn)分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(12):2064～2066.

[13] Kounis N G, Koniari I, Roumeliotis A, et al. Thrombotic responses to coronary stents, bioresorbable scaffolds and the Kounis hypersensitivity-associated acute thrombotic syndrome[J].Thorac Dis,2017,9(4):1155～1164.

AnalysisofEpidemiologicalCharacteristicsofSuspectedDrugandDrugHypersensitivitySyndrome

XUXiao

(TheCentralHospitalofXinwenMiningGroupCo.,LTD.Xintai,ShandongXintai271219,China)

Objective: To investigate the suspicious drugs and pharmacoepidemiologic features of drug-induced hypersensitivity syndrome (DHS).Methods35 cases of drug hypersensitivity syndrome were collected, clinical data were collected and analyzed retrospectively, suspicious drugs were finded and epidemiological characteristics were analyzed.Results① Of the 35 cases of DHS association results, 6 cases (17.14%) were confirmed (≥9 points), 19 cases (54.29%) were likely (5 to 8 points), 10 cases (28.57%) were possible (4 points). There was a strong correlation between most of the DHS and suspicious drugs, Suspicious drugs were purine tablets (20 cases，60.00%), antiepileptic drugs (6 cases，17.14%), anti-tuberculosis drugs (5 cases，14.29%), non-steroidal anti-inflammatory drugs (4 cases，11.43%); In terms of disease outcome, after a comprehensive treatment, 91.43% (32/35) of the patients' condition were significantly improved and they all discharged, 8.57% (3/35) of patients died due to multiple organ failure. Fever or rash was the first symptom of most DHS, followed by typical clinical manifestations of DHS, such as oral, mucous membrane, genital damage, liver and kidney function damage, lymphadenopathy, pneumonia and so on. ② The most involved organs by DHS was the skin and its accessories (30.60%), followed by oral system (18.03%), digestive system (13.66%) and nervous system (13.66%), blood, immune, urinary and respiratory system less involved.ConclusionDHS should be on the alert when the patient showed high fever, rash and visceral damage, the general anti-infective treatment is invalid, and they are with allopurine tablets, anti-TB drugs, antiepileptic drugs and other medication history.

Drug hypersensitivity syndrome; Suspicious drugs; Epidemiological characteristics

1006-6233(2017)11-1901-04

山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目，(編號(hào)：2015GSF119033)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.042