?？?諶蓉

摘要：目的 探討中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值（lymphocyte to neutrophil ratio，LNR）與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）疾病活動(dòng)度、狼瘡腎炎的關(guān)系。方法 回顧性分析我院SLE患者及健康對(duì)照組的資料，評(píng)估NLR、LNR與狼瘡活動(dòng)度及狼瘡腎炎的關(guān)系。結(jié)果 37例患者及132例對(duì)照組中，有狼瘡腎炎23例（占62.16%），重度活動(dòng)組20例（占54.05%）。狼瘡患者NLR高于對(duì)照組（3.71±3.43 VS 1.75±0.63，P=0.000），LNR低于對(duì)照組（0.41±0.26 VS 0.64±0.22，P=0.000）。狼瘡腎炎患者NLR高于無狼瘡腎炎患者（4.75±3.98 VS 2.00±0.80，P=0.004），LNR低于無狼瘡腎炎患者（0.30±0.16 VS 0.60±0.29，P=0.003）。24 h尿蛋白定量與LNR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.443，P=0.006）。重度活動(dòng)患者NLR高于非重度活動(dòng)患者（5.03±4.17 VS 2.15±1.01，P=0.007），LNR低于非重度活動(dòng)患者（0.28±0.15 VS 0.57±0.28，P=0.001）。SLEDAI評(píng)分與NLR呈正相關(guān)（r=0.330，P=0.046），與LNR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.544，P=0.000）。Logistic分析提示LNR是狼瘡腎炎及狼瘡重度活動(dòng)的保護(hù)因素。結(jié)論 NLR可有效評(píng)估狼瘡疾病活動(dòng)度及腎臟受累，LNR是狼瘡腎炎與狼瘡重度活動(dòng)的保護(hù)因素。

關(guān)鍵詞：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

中圖分類號(hào)：R593.241 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）24-0027-04

The Relationship between Neutrophil/Lymphocyte Ratio，Lymphocyte/Neutrophil Ratio and Systemic Lupus Erythematosus Activity and Lupus Nephritis

CHANG Jun，SHEN Rong

（Department of Rheumatology and Immunology，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210003，Jiangsu，China）

Abstract：Objective To investigate the neutrophil/lymphocyte ratio（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），the ratio of neutrophils/lymphocytes （lymphocyte to neutrophil ratio，LNR）and systemic lupus erythematosus（systemic lupus erythematosus，SLE）disease activity，the relationship between lupus nephritis.Methods Retrospective analysis of SLE patients and healthy control group the data，assessment of NLR，the relationship between LNR and lupus activity and lupus nephritis.Results 37 cases and 132 cases in the control group，with 23 cases of lupus nephritis（62.16%），severe group 20 cases（54.05%）.The level of NLR in patients with lupus was higher than that in the control group（3.71±3.43vs1.75±0.63，P=0.000）and LNR was lower than that in the control group（0.41±0.26vs0.64±0.22，P=0.000）.The level of NLR in patients with lupus nephritis was higher than that in patients without lupus nephritis（4.75±3.98vs2.00±0.80，P=0.004）and LNR was lower than that in patients without lupus nephritis （0.30±0.16vs0.60±0.29，P= 0.003）.24 h urinary protein was negatively correlated with LNR（r=-0.443，P=0.006）.The level of NLR in patients with severe activity was higher than that in non-severe patients（5.03±4.17vs2.15±1.01，P=0.007）and LNR was lower than that in non-severe patients（0.28±0.15vs0.57±0.28，P=0.001）.The SLEDAI score was positively correlated with NLR（r=0.330，P=0.046）and negatively correlated with LNR（r=-0.544，P=0.000）.Logistic analysis suggested that LNR was a protective factor for lupus nephritis and severe lupus erythematosus.Conclusion NLR can effectively evaluate the activity of lupus disease and kidney involvement.LNR is a protective factor of lupus nephritis and severe activity of lupus erythematosus.endprint

Key words：Neutrophil/lymphocyte ratio；Lymphocyte/neutrophil ratio；Systemic lupus erythematosus

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種能產(chǎn)生多種自身抗體的自身免疫性疾病，主要影響育齡期女性，危害很大。該病被認(rèn)為與自身免疫及慢性炎癥有關(guān)[1]。目前，評(píng)價(jià)狼瘡活動(dòng)的指標(biāo)有很多，但臨床最常用的還是SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（Disease Activity Index，SLEDAI）評(píng)分，并將SLEDAI評(píng)分≥15分作為重度狼瘡活動(dòng)的指標(biāo)。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一個(gè)反應(yīng)體內(nèi)炎癥狀態(tài)的指標(biāo)。據(jù)報(bào)道，NLR可作為不同類型腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一，且NLR的升高與腫瘤的大小、淋巴結(jié)的浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[2]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，NLR與動(dòng)脈硬化及冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分成正相關(guān)[3]。在糖尿病的研究中，有作者發(fā)現(xiàn)NLR與2型糖尿病的患病率及發(fā)病率有關(guān)[4]，還有作者認(rèn)為NLR可以預(yù)測(cè)糖尿患者心血管和腎臟并發(fā)癥的發(fā)生[5]。在結(jié)締組織病的研究中，有研究者發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎患者NLR明顯高于健康對(duì)照，且NLR與紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白相關(guān)，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)該比值與強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)相關(guān)[6]。目前，僅有極少的研究探討了NLR與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)系。為進(jìn)一步明確該指標(biāo)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中的價(jià)值，我們擬研究NLR及其倒數(shù)，即淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值（lymphocyte to neutrophil ratio，LNR）與狼瘡活動(dòng)及狼瘡腎炎的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料

收集我院自2009～2016年入院的第一診斷為SLE的初發(fā)或停藥后復(fù)發(fā)的患者剛?cè)朐簳r(shí)的資料，剔除發(fā)病時(shí)同時(shí)合并感染及同時(shí)存在腫瘤、冠心病、尿毒癥的患者資料進(jìn)行分析。分析的項(xiàng)目包含性別、年齡、NLR、LNR、24 h尿蛋白量、血尿情況、血清白蛋白水平、血清肌酐水平及根據(jù)MDRD公式計(jì)算而得的eGFR值、SLEDAI評(píng)分等。同時(shí)，收集年齡、性別配對(duì)的體檢者的外周血檢查資料。

1.2狼瘡腎炎的定義

符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)，且有腎臟損害表現(xiàn)，如持續(xù)性蛋白尿（24 h尿蛋白>0.5 g）或管型（可為紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型等）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有分析采用SPSS 21.0版本。持續(xù)數(shù)值變量若呈正態(tài)分布，則使用（x±s）表達(dá)。根據(jù)數(shù)值的分布狀態(tài)，分別采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Student t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。比較數(shù)據(jù)中的構(gòu)成比時(shí)采用？字2檢驗(yàn)。分析相關(guān)和回歸關(guān)系時(shí)，采用雙變量相關(guān)、偏相關(guān)及直線回歸。分析影響狼瘡疾病活動(dòng)度和狼瘡腎炎的影響因素時(shí)，采用二元Logistic回歸分析。P<0.05被認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異具有顯著性。

2結(jié)果

2.1一般資料情況

共37例患者及132例對(duì)照組的資料納入分析。37例患者中，女35例，男2例，平均年齡（39.16±16.13）歲。對(duì)照組中女124例，男8例，性別構(gòu)成比與患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.881）。年齡26～79歲，與患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.215）。有23例患者診斷為狼瘡腎炎（占62.16%），14例患者未診斷為狼瘡腎炎（占37.84%）。37例患者，按SLEDAI評(píng)分，重度活動(dòng)組20例（占54.05%），非重度活動(dòng)組17例（占45.94%）。

2.2狼瘡患者與對(duì)照組NLR、LNR的差異

狼瘡患者NLR高于對(duì)照組（3.71±3.43 VS 1.75±0.63，P=0.000）（見圖1a），而LNR低于對(duì)照組（0.41±0.26 VS 0.64±0.22，P=0.000）（見圖1b）。

2.3 NLR、LNR與狼瘡腎炎的關(guān)系

2.3.1狼瘡腎炎患者與無狼瘡腎炎患者NLR、LNR的差異 狼瘡腎炎患者NLR明顯高于無狼瘡腎炎患者（4.75±3.98 VS 2.00±0.80，P=0.004）（見圖2a），相反，LNR狼瘡腎炎患者明顯低于無狼瘡腎炎患者（0.30±0.16 VS 0.60±0.29，P=0.003）（見圖2b）。

2.3.2狼瘡患者NLR、LNR與24 h尿蛋白定量的關(guān)系 分析患者24 h尿蛋白定量與NLR、LNR的關(guān)系時(shí)，未發(fā)現(xiàn)24 h尿蛋白定量與NLR的相關(guān)性（見圖2c），而發(fā)現(xiàn)24 h尿蛋白定量與LNR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.443，P=0.006）（見圖2d）。在控制年齡和性別后，24 h尿蛋白定量仍與LNR呈負(fù)相關(guān)（偏相關(guān)系數(shù)=-0.489，P=0.003）。以24 h尿蛋白定量是否超過500 mg為因變量做二元Logistic回歸分析顯示，能進(jìn)入回歸方程的變量?jī)H有LNR（P=0.005）。

2.4 NLR、LNR與狼瘡活動(dòng)的關(guān)系

2.4.1重度活動(dòng)患者與非重度活動(dòng)患者NLR、LNR的差異 重度活動(dòng)患者NLR明顯高于非重度活動(dòng)患者（5.03±4.17 VS 2.15±1.01，P=0.007）（見圖3a），相反，LNR重度活動(dòng)患者明顯低于非重度活動(dòng)患者（0.28±0.15 VS 0.57±0.28，P=0.001）（見圖3b）。

2.4.2狼瘡患者NLR、LNR與狼瘡活動(dòng)度的關(guān)系 分析狼瘡活動(dòng)度與NLR、LNR的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)SLEDAI評(píng)分與NLR呈正相關(guān)（r=0.330，P=0.046）（見圖3c），與LNR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.544，P=0.000）（見圖3d）。控制體重和年齡因素后，SLEDAI評(píng)分仍與LNR呈負(fù)相關(guān)（偏相關(guān)系數(shù)=-0.524，P=0.001），未見與NLR呈正相關(guān)（P=0.073）。以SLEDAI評(píng)分是否大于15為因變量做二元Logistic回歸分析顯示，能進(jìn)入回歸方程的變量為L(zhǎng)NR（P=0.005）。endprint

3 討論

NLR作為一個(gè)易于獲取和分析的炎癥標(biāo)記物，在惡性腫瘤、心腦血管病、糖尿病等與炎癥相關(guān)的疾病中被廣泛研究，并被認(rèn)為與非腫瘤性疾病的總體生存率密切相關(guān)，NLR越高，預(yù)示著生存率越低[7]。從本研究看，狼瘡患者NLR高于對(duì)照組，該結(jié)果與Wu Y等[8]， Qin B等[9]、 Li L等[10] 及劉曉慶等[11]的研究相一致。這提示狼瘡患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)明顯，狼瘡的發(fā)病與炎癥關(guān)系密切。

另外，我們發(fā)現(xiàn)重度活動(dòng)性狼瘡患者（SLEDAI評(píng)分≥15分）的NLR顯著高于非重度活動(dòng)性狼瘡患者，且NLR與SLEDAI評(píng)分成線性正相關(guān)。Wu Y等[8]發(fā)現(xiàn)SLEDAI評(píng)分>9分的狼瘡患者NLR高于SLEDAI評(píng)分≤9分的狼瘡患者，且NLR與SLEDAI評(píng)分成線性正相關(guān)。Qin B等[9]也發(fā)現(xiàn)NLR與SLEDAI評(píng)分成線性正相關(guān)，本研究與其他研究均提示NLR與狼瘡的活動(dòng)密切相關(guān)，可作為評(píng)估狼瘡活動(dòng)度的輔助指標(biāo)。劉曉慶等[11]雖未發(fā)現(xiàn)NLR與SLEDAI評(píng)分成正相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)NLR與血清補(bǔ)體C3、C4成正相關(guān)，與Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這提示NLR這個(gè)炎癥指標(biāo)與狼瘡活動(dòng)的免疫指標(biāo)相關(guān)，在狼瘡的活動(dòng)過程中，可能存在炎癥細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用。

同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)狼瘡腎炎患者較無腎炎患者，NLR更高。本研究結(jié)果與Wu Y等[8]， Qin B等[9]、Li L等[10]的研究可相互印證。這提示炎癥狀態(tài)的加重及炎癥細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞）的參與可能與重要臟器（如腎臟）的受累有關(guān)。

然而，我們發(fā)現(xiàn)，與NLR相比，LNR與狼瘡活動(dòng)度（以SLEDAI評(píng)分為參考）相關(guān)性更好（R2=0.296 VS 0.109），可作為狼瘡活動(dòng)的負(fù)相關(guān)因素，而Logistic回歸也發(fā)現(xiàn)，只有LNR可作為狼瘡重度活動(dòng)及狼瘡腎炎的保護(hù)因素。另外，我們發(fā)現(xiàn)LNR與24 h尿蛋白定量負(fù)相關(guān)（r=-0.443），卻未能發(fā)現(xiàn)NLR與24 h尿蛋白定量之間的相關(guān)性。且Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，只有LNR可作為狼瘡腎炎的保護(hù)因素，也未能發(fā)現(xiàn)NLR作為狼瘡腎炎的促進(jìn)因素。這些均提示LNR可能與狼瘡的活動(dòng)性、狼瘡腎炎的關(guān)系更為密切，可作為狼瘡發(fā)生、活動(dòng)及重要臟器損害的保護(hù)因素。

本研究也有一些缺陷：第一是患者數(shù)少，關(guān)于NLR的研究結(jié)果雖與其他研究的結(jié)果相一致，但關(guān)于LNR是否更與疾病的活動(dòng)度和尿蛋白定量相關(guān)，還需要其他樣本及更大樣本的檢驗(yàn)。二是該研究為橫斷面研究，若要更好的說明NLR、LNR在狼瘡腎炎及狼瘡活動(dòng)中的作用，應(yīng)再做縱向研究，動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化前后這兩個(gè)指標(biāo)的變化情況。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mu？觡oz LE，Janko C，Schulze C，et al.Autoimmunity and chronic inflammation-two clearance-related steps in the etiopathogenesis of SLE[J].Autoimmun Rev，2010，10（1）：38-42.

[2]Guthrie GJ，Charles KA，Roxburgh CS，et al.The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio：experience in patients with cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol，2013，88（1）：218-230.

[3]Park BJ，Shim JY，Lee HR，et al.Relationship of neutrophil-lymphocyte ratio with arterial stiffness and coronary calcium score[J].Clin Chim Acta，2011，412（11-12）：925-929.

[4]Guo X，Zhang S，Zhang Q，et al.Neutrophil：lymphocyte ratio is positively related to type 2 diabetes in a large-scale adult population：a Tianjin Chronic Low-Grade Systemic Inflammation and Health cohort study[J].Eur J Endocrinol，2015，173（2）：217-225.

[5]DiGangi C.Neutrophil-lymphocyte ratio：Predicting cardiovascular and renal complications in patients with diabetes[J].J Am Assoc Nurse Pract，2016，28（8）：410-414.

[6]Mercan R，Bitik B，Tufan A，et al.The Association Between Neutrophil Lymphocyte Ratio and Disease Activity in Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis[J].J Clin Lab Anal，2016，30（5）：597-601.

[7]Davis JL，Moutinho V Jr，Panageas KS，et al.A peripheral blood biomarker estimates probability of survival： the neutrophil-lymphocyte ratio in noncancer patients[J].Biomark Med，2016，10（9）：953-957.

[8]Wu Y，Chen Y，Yang X，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR）were associated with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus[J].Int Immunopharmacol，2016（36）：94-99.

[9]Qin B，Ma N，Tang Q，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）and platelet to lymphocyte ratio （PLR）were useful markers in assessment of inflammatory response and disease activity in SLE patients[J].Mod Rheumatol，2016，26（3）：372-376.

[10]Li L，Xia Y，Chen C，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio in systemic lupus erythematosus disease：a retrospective study[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（7）：11026-11031.

[11]劉曉慶，段亞男，石磊，等.紅細(xì)胞分布寬度和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（33）：22-24.endprint