楊麗娟 牛曉珊 何曉燕 沙晶 李紅燕

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)一種多發(fā)于老年人中的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在60歲以上老年人中的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默癥，據(jù)調(diào)查我國65歲以上PD患病率高達(dá)1.7%[1]。帕金森病是一種慢性進(jìn)展性疾病，目前研究認(rèn)為是由于人腦部多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少造成的，主要表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)直、運動遲緩、震顫[2,3]。在對PD患者治療中，左旋多巴一直是首選藥物，但是長期服用左旋多巴其療效發(fā)生減退，而且容易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，如異動癥及精神障礙等。

目前關(guān)于早期帕金森病治療的研究主要聚焦于改善和開發(fā)更多的持續(xù)多巴胺能釋放系統(tǒng)，根據(jù)藥物作用靶點的不同，作用于多巴胺能系統(tǒng)的藥物可以分為多巴胺受體(dopamine receptor，DR)激動劑、芳香氨基酸脫羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC)抑制劑、單胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)抑制劑等。目前臨床上多采用多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B抑制劑等藥物作為輔助治療[4,5]。在本研究中我們選用多巴胺受體激動劑普拉克索和單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭對PD患者進(jìn)行治療，并比較兩者的臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

選擇新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年5月至2015年10月在我院進(jìn)行治療帕金森病患者90例，其中男48例，女42例；年齡55～76歲?；颊呔显l(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]并對患者運用帕金森病綜合評分量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)。對到醫(yī)院進(jìn)行就診的患者進(jìn)行篩選，篩選方法為詢問患者家族史及用藥史，必要時采用MRI等檢測方法進(jìn)行判斷。排除家族性震顫、由外傷引發(fā)的繼發(fā)性帕金森患者、曾進(jìn)行過腦部手術(shù)者、癲癇患者、帕金森疊加綜合征、患有嚴(yán)重疾病者以及研究前30天內(nèi)服用可能引起錐體外系不良反應(yīng)藥物的患者。將符合要求的90例患者采用隨機(jī)數(shù)表法平均分為普拉克索組、司來吉蘭組以及對照組，普拉克索組男15例，女15例，平均年齡(62.8±4.8)歲；司來吉蘭組男13例，女17例，平均年齡(60.3±6.6)歲；對照組男16例，女14例，平均年齡(63.7±5.3)歲。3組患者治療前UPDRS評分以及一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔炇饡嬷橥鈺?。

二、方法

1.治療方法

對照組患者服用美多巴，普拉克索組同時服用美多巴和普拉克索，司來吉蘭組同時服用美多巴和司來吉蘭。美多巴(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：250 mg/片)服用劑量為62.5 mg/次，一天三次；治療過程中依據(jù)臨床效果逐漸增加為125 mg/次，一天三次，最大劑量為250 mg/次。普拉克索(德國勃林格殷格翰藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20110069，規(guī)格：1 mg)一次一片，每天服用一次。司來吉蘭(芬蘭奧利安集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20110397，規(guī)格：5 mg)初始劑量2.5 mg/d，根據(jù)患者臨床療效，逐漸遞增劑量，最高至10 mg/d，早、中各一次，治療時間為6個月。

2.觀察指標(biāo)與療效判定

對患者治療前后的情況采用UPDRS標(biāo)準(zhǔn)評分。評價指標(biāo)包括：UPDRS Ⅰ精神、智力以及情緒平均分；UPDRS Ⅱ日常行為平均分；UPDRS Ⅲ運動功能平均分；UPDRS Ⅳ前后并發(fā)癥平均分。UPDRS得分越低，治療效果越好。

安全性評價：觀察患者在治療過程中的心率、血壓，并對患者的心電圖以及肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測。治療過程中隨時監(jiān)測患者用藥不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床療效

經(jīng)過6個月治療后，普拉克索組的30例患者中總有效率為93.3%，司來吉蘭組的總有效率為90.0%，均顯著高于對照組的70.0%(χ2=8.932，P<0.05)，見表1。

二、UPDRS評分比較

1. UPDRS Ⅰ評分比較

普拉克索和司來吉蘭均能改善患者的精神狀態(tài)。普拉克索組合司來吉蘭組相比，治療療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.95，P>0.05)，見表2。

2. UPDRS Ⅱ評分比較

普拉克索和司來吉蘭均能改善患者的日常行為。普拉克索組和司來吉蘭組相比，治療療效沒有顯著差異(F=0.64，P>0.05)，見表3。

3. UPDRS Ⅲ評分比較

普拉克索和司來吉蘭均能改善患者的運動功能。然而在用藥6個月時，普拉克索組UPDRS Ⅲ評分明顯低于司來吉蘭組(F=1.83，P<0.05)，見表4，說明普拉克索對PD患者的運動功能改善情況優(yōu)于司來吉蘭。

4. UPDRS Ⅳ評分比較

普拉克索和司來吉蘭均能改善患者的并發(fā)癥。然而在用藥6個月時，普拉克索組UPDRS Ⅲ評分明顯高于司來吉蘭組(F=22.81，P<0.05)，見表5，說明普拉克索對PD患者的并發(fā)癥改善情況不如司來吉蘭。

表1 3組患者療效情況[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

表2 3組患者治療前后精神、智力以及情緒(UPDRS Ⅰ)評分比較(分)

注：與對照組比較，aP<0.05;UPDRS指統(tǒng)一PD量表評分

表3 3組患者治療前后日常行為(UPDRS Ⅱ)評分比較(分)

注：與對照組比較，aP<0.05;UPDRS指統(tǒng)一PD量表評分

表4 3組患者治療前后運動功能(UPDRS Ⅲ)評分比較(分)

注：與對照組比較，aP<0.05;UPDRS指統(tǒng)一PD量表評分

表5 3組患者治療前后并發(fā)癥(UPDRS Ⅳ)評分比較(分)

注：與對照組比較，aP<0.05;UPDRS指統(tǒng)一PD量表評分

三、不良反應(yīng)

對照組患者在治療期間未出現(xiàn)主訴不適現(xiàn)象。普拉克索組4例在第一周時出現(xiàn)惡心、嘔吐現(xiàn)象，3例出現(xiàn)低血壓，9例出現(xiàn)頭暈乏力，2例出現(xiàn)幻覺。司來吉蘭組在治療期間僅有2例出現(xiàn)惡心嘔吐現(xiàn)象。所有患者治療期間的各項實驗室檢查均未檢出異常改變。普拉克索組的不良反應(yīng)發(fā)生率為60%，司來吉蘭組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，而對照組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討 論

PD由于其高患病率以及高致殘率等特點而成為人們廣泛關(guān)注的社會問題。PD會造成患者腦部黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡和多巴胺合成減少，從而引起患者震顫麻痹[7]。因此臨床中對PD患者治療的主要方法是增加腦中多巴胺含量，以達(dá)到減輕患者臨床癥狀的目的。左旋多巴被譽為PD藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。作為多巴胺合成前體，左旋多巴通過主動轉(zhuǎn)運并轉(zhuǎn)化成多巴胺進(jìn)入腦內(nèi)從而發(fā)揮治療作用，使運動行為恢復(fù)正常。目前，左旋多巴是治療PD患者最為常見的有效藥物，但是隨著病情的發(fā)展和惡化，左旋多巴的服用劑量會逐漸增加，其不良反應(yīng)如運動波動癥和異動癥等的發(fā)生率與其劑量呈正相關(guān)。美多巴的主要成分為左旋多巴，是臨床常用藥，它可以直接興奮多巴胺受體，并能夠清除自由基，維護(hù)多巴胺神經(jīng)元[8]。但是長期使用美多巴無法有效阻止黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的變性壞死。因此常常選用不同作用機(jī)制的藥物與其聯(lián)用，以改善單一美多巴帶來的不良反應(yīng)。

普拉克索是一種非麥角堿類多巴胺受體激動劑，對多巴胺D2受體家族中的D3受體亞型具有高度的親和性。動物實驗研究證明普拉克索不僅可以保護(hù)多巴胺細(xì)胞和非多巴胺細(xì)胞免受MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡外，還可以通過抑制醌基的產(chǎn)生以及減輕醌基對黑質(zhì)細(xì)胞的損傷而減輕長期應(yīng)用左旋多巴的不良反應(yīng)[9]。與美多巴治療PD相比，普拉克索不受黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴脫羧酶活性的影響，其通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少活性氧自由基的生成，減少DA能神經(jīng)元的變性、壞死，進(jìn)而達(dá)到延緩PD進(jìn)程的作用[10]。對于早期PD，美國和加拿大帕金森病研究小組[11，12]研究了普拉克索治療早期PD的有效性，并與左旋多巴進(jìn)行對比。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療2年后普拉克索的多巴胺能并發(fā)癥發(fā)生率為28.0%，明顯低于左旋多巴(51.0%)；治療4年后，普拉克索的運動障礙發(fā)生率為24.5%，明顯低于左旋多巴(54.0%)。

司來吉蘭化學(xué)名為(R)-N-a-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺鹽酸鹽。作為高選擇性的MAO-B抑制劑，司來吉蘭能顯著抑制多巴胺的分解，改善PD患者的臨床癥狀[13]。研究發(fā)現(xiàn)PD患者應(yīng)用司來吉蘭治療后，患者腦內(nèi)黑質(zhì)、尾狀核等部位多巴胺含量增加40%～70%[14]，而且司來吉蘭可抵抗氧自由基的氧化作用，能夠有效地阻止線粒體膜電位下降，從而發(fā)揮其對紋狀體神經(jīng)元的保護(hù)作用[15]。司來吉蘭對神經(jīng)的保護(hù)作用能延遲PD患者使用左旋多巴的時間，以此來改善PD癥狀。據(jù)報道，每天服用5～10 mg司來吉蘭，可以顯著改善PD患者的癥狀，其癥狀波動發(fā)生率較低[16]。司來吉蘭對于早期PD患者的治療得到科研工作者的廣泛關(guān)注。一項為期7年的雙盲、安慰劑、隨機(jī)對照試驗證明了司來吉蘭對于早期PD患者的療效，結(jié)果表明司來吉蘭組患者UPDRS總評分、運動及日常生活活動評分均優(yōu)于安慰劑組，從而證實了司來吉蘭治療可使早期PD癥狀得到延緩[17]。

本研究通過對患者進(jìn)行UPDRS評分，旨在比較PD患者應(yīng)用普拉克索和司來吉蘭聯(lián)合美多巴治療6個月前后運動和非運動癥狀的療效。結(jié)果表明，與對照組比較，普拉克索和司來吉蘭組應(yīng)用1、3、6個月時，UPDRS Ⅰ～Ⅳ評分均呈現(xiàn)下降趨勢，且評分降低顯著，這說明美多巴聯(lián)合應(yīng)用普拉克索以及美多巴聯(lián)合應(yīng)用司來吉蘭不僅可以改善PD患者的日常行為活動、精神行為及情緒，而且可以改善PD患者的運動能力及并發(fā)癥。普拉克索組與司來吉蘭組相比，普拉克索組UPDRS Ⅲ評分低于司來吉蘭組，而UPDRS Ⅳ評分高于司來吉蘭組。該研究結(jié)果說明普拉克索對PD患者運動功能改善情況優(yōu)于司來吉蘭，但是對并發(fā)癥的改善情況不如司來吉蘭。本研究結(jié)果顯示，普拉克索和司來吉蘭均能顯著改善PD患者的運功和非運動癥狀，這可能是因為一方面普拉克索以及司來吉蘭均能有效減少美多巴的用藥量，從而減輕長期應(yīng)用美多巴造成的神經(jīng)損傷，另一方面普拉克索能抑制醌基產(chǎn)生從而對多巴胺細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，而司來吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用也能夠改善PD患者的癥狀。然而，本研究樣本數(shù)量較少，真實療效是否如實驗結(jié)果所示還有待于進(jìn)一步研究。對于不良反應(yīng)，對照組并無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，這可能與用藥時間較短有關(guān)，沒有出現(xiàn)所謂的“開關(guān)”現(xiàn)象；普拉克索組的PD患者不良反應(yīng)明顯多于司來吉蘭組，而且多發(fā)于用藥的1～2周，這可能是普拉克索和司來吉蘭藥物本身造成的。有報告顯示，普拉克索的常見不良反應(yīng)有上腹部不適、幻覺、視物異常、體位性低血壓、惡心、便秘等[18];司來吉蘭的不良反應(yīng)有口干、焦慮、心悸、失眠多夢等[19]。雖然普拉克索組和司來吉蘭組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，但是這些癥狀均能自行緩解。因此普拉克索聯(lián)合美多巴以及司來吉蘭聯(lián)合美多巴治療PD療效顯著，而且安全可行。

綜上所述，普拉克索和司來吉蘭對早期帕金森患者具有良好的臨床療效，但是其在改善患者運動能力及并發(fā)癥方面具有一定的差異，臨床應(yīng)用時根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行藥物選擇，可以更好地治療疾病。