艾克拜爾·安尼瓦爾，李俊紅，木拉提·阿不都熱合曼，阿布都乃比·麥麥提艾力

臨床研究

心臟機械瓣膜置換術(shù)后妊娠早期兩種抗凝方案療效Meta分析

艾克拜爾·安尼瓦爾，李俊紅，木拉提·阿不都熱合曼，阿布都乃比·麥麥提艾力

目的:評價妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑（VKA）的抗凝方案與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的方案應(yīng)用于心臟機械瓣膜置換術(shù)患者妊娠期的安全性與有效性。

方法：計算機檢索The Cochrane Library（2016年第2期）、PubMed、EMbase、CBM、清華同方（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，搜集妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的方案與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限均為從建庫至2016-06。由2位評價者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價納入研究的偏倚風(fēng)險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。

結(jié)果：最終納入了12項隊列研究。Meta分析結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比，妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組降低了瓣膜血栓發(fā)生率（OR=0.26，95%CI：0.13～0.54，P＜0.001）及自然流產(chǎn)率（OR=1.99，95%CI：1.21～3.26，P=0.006），增加了胎兒畸形發(fā)生率（OR=3.39，95%CI：1.11～10.37，P=0.03），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但是，在產(chǎn)婦死亡率（OR=0.79，95%CI：0.24～2.58，P=0.70）、圍產(chǎn)期出血發(fā)生率（OR=0.56，95%CI：0.27～1.18，P=0.13）及死胎發(fā)生率（OR=1.80，95%CI：0.94～3.44，P=0.07）方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)論：當(dāng)前證據(jù)顯示，對于心臟機械瓣膜置換術(shù)后孕婦的抗凝治療，與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比，妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑抗凝方案組明顯降低了瓣膜血栓發(fā)生率和自然流產(chǎn)率，但是增加了胎兒畸形發(fā)生率，受納入研究治療的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗證。

心臟瓣膜，人工；抗凝藥；妊娠； Meta 分析

心臟瓣膜病是指心臟的瓣膜由于結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起的心臟損害，心臟瓣膜置換術(shù)仍是目前治療嚴(yán)重瓣膜病變的最佳治療方案。以華法林為代表的維生素K拮抗劑自上世紀(jì)50年代問世以來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用于心臟機械瓣膜置換、血栓性疾病與心房顫動(房顫)患者以預(yù)防血栓栓塞事件[1，2]。妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，致使心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者妊娠期的血栓形成風(fēng)險明顯增加，但是，考慮到華法林對母體和胎兒的影響，目前尚無公認(rèn)理想的抗凝方案。常用的抗凝方案主要包括妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑抗凝和妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素兩種方案，但臨床上使用這兩種方案時對母體和胎兒不良事件發(fā)生率的報道結(jié)果并不一致，而且這些研究多數(shù)存在納入例數(shù)少、低分子肝素/肝素劑量不統(tǒng)一等缺陷[3，4]。

Xu等[5]一項Meta分析報告:與低分子肝素相比，全程使用維生素K拮抗劑組瓣膜血栓率明顯減低，胎兒流失率顯著升高，服用低劑量華法林而母體和胎兒結(jié)果相似。范瑾等[6]Meta分析報告：全程使用維生素K拮抗劑組母體栓塞事件發(fā)生率明顯降低，胎兒流失發(fā)生率增加，胎兒早產(chǎn)、低出生體重兒發(fā)生率稍增加。基于此，本研究增加了圍產(chǎn)期出血、胎兒畸形等結(jié)局指標(biāo)的對比，我們采用系統(tǒng)評價和Meta分析方法對妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑抗凝和妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素抗凝的安全性和有效性進行綜合評價，以期為臨床實踐和后續(xù)相關(guān)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隊列研究。

研究對象：研究類型均為比較妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑抗凝和妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素抗凝的方案的隊列研究（單組例數(shù)≥8例）；研究對象均為使用人工機械瓣膜的妊娠患者。

結(jié)局指標(biāo)：研究中報告的主要結(jié)局包括孕產(chǎn)婦和胎兒嚴(yán)重不良事件；孕婦嚴(yán)重不良事件包括瓣膜血栓事件、產(chǎn)婦死亡率、圍產(chǎn)期出血等；胎兒不良事件包括自然流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)資料不完善的文獻(xiàn)；同一個機構(gòu)的2個研究報道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時，納入質(zhì)量更好或信息更全面的研究；非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library（2016年第2期）、PubMed、EMbase、CBM、清華同方（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)全程使用低劑量維生素K拮抗劑、早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限均從建庫至2016-06。同時手工檢索全程使用低劑量維生素K拮抗劑、早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝的相關(guān)資料和會議論文，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

采用主題詞與關(guān)鍵詞進行檢索。英文檢索詞 包 括 Pregnancy、prosthetic heart valves、 Anti-Coagulation、warfarin、heparin、meta-analysis，中文檢索詞包括抗凝藥、香豆素、肝素、妊娠、人工心臟瓣膜、Meta分析。以PubMed為例，其具體檢索策略：#1Pregnancy；#2 prosthetic heart valves；#3 Anti-Coagulation；#4warfarin、heparin；#5 #1 OR #2；#6 #3 OR #4。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與偏倚風(fēng)險評價

由2位評價員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。

采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發(fā)表時間等；（2）研究設(shè)計類型及偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；（3）試驗組與對照組患者基本特征，包括年齡、納入例數(shù)、性別比例、納入標(biāo)準(zhǔn)；（4）干預(yù)措施：試驗組為整個孕期使用低劑量維生素K拮抗劑，產(chǎn)前（一般為1～2周）停用華法林改為肝素。對照組妊娠后停用低劑量維生素K拮抗劑改為肝素抗凝，用前3個月，隨后全程使用低劑量維生素K拮抗劑抗凝，產(chǎn)前（一般為1～2周）停用低劑量維生素K拮抗劑改為肝素；（5）結(jié)局指標(biāo)：瓣膜血栓事件，產(chǎn)婦死亡，圍產(chǎn)期出血，自然流產(chǎn)，死胎，胎兒畸形等。納入隊列研究的偏倚風(fēng)險采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[2]進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗。若 P＞0.1，I2＜50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析；反之說明研究間具有異質(zhì)性，先進行異質(zhì)性分析和處理?？紤]異質(zhì)性來源于某個研究時，則剔除該研究進行敏感性分析，觀察剩余研究合并效應(yīng)量的變化，若仍無法消除異質(zhì)性時，且異質(zhì)性較小時，采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta 分析；若異質(zhì)性過大且不能判斷其來源，則行描述性分析。二分類變量采用優(yōu)勢比（OR）為療效分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用 95%CI。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)315篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入12個隊列研究[7-18]，共計1 024例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價（表1）

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

產(chǎn)婦死亡率：4 個研究[8，9，12，13]比較了產(chǎn)婦死亡率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=0.83，P=0.84，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比， 妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組產(chǎn)婦死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.79，95%CI：0.24～2.58，P=0.70）。

瓣膜血栓率：8 個研究[7-12，14，15]比較了瓣膜血栓率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=8.29，P=0.31，I2=16%），故采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比， 妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組降低了瓣膜血栓發(fā)生率（OR=0.26，95%CI：0.13～0.54，P＜0.001）。

圍產(chǎn)期出血：7 個研究[7，9，11，13，15，16，18]比較了圍產(chǎn)期出血，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=4.91，P=0.56，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比， 妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組圍產(chǎn)期出血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.56，95%CI：0.27～1.18，P=0.13）。

胎兒畸形：4 個研究[9，13，14，17]比較了胎兒畸形，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=0.39，P=0.94，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比， 妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組增加了胎兒畸形發(fā)生率（OR=3.39，95%CI：1.11～10.37，P=0.03）。

死胎：10個研究[7，9-13，15-18]比較了死胎，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=16.54，P=0.06，I2=46%），故采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比，妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組死胎差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.80，95%CI：0.94～3.44，P=0.07）。

自然流產(chǎn)： 9 個研究[7，9，11-16，18]比較了自然流產(chǎn)，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=16.78，P=0.16，I2=32%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比， 妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑的抗凝方案組降低了自然流產(chǎn)率（OR=1.99，95%CI：1.21～3.26，P=0.006）。

3 討論

人工機械瓣膜置換術(shù)后患者需要終生使用華法林口服抗凝治療，針對術(shù)后妊娠患者，妊娠期間機體處于高凝狀態(tài)，母體的血栓栓塞事件發(fā)生率升高。目前，國外指南推薦妊娠婦女的抗凝方案為華法林與肝素交替使用方案：一旦確診妊娠，立即停用華法林改為肝素，3個月后改回口服華法林，至產(chǎn)前2周再停用華法林改為肝素，產(chǎn)前停用肝素，產(chǎn)后立即恢復(fù)華法林抗凝，指南還推薦應(yīng)用肝素類藥物抗凝時應(yīng)檢測xa因子活性，而在我國大部分基層醫(yī)院不具備此條件，往往是醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗用藥，缺乏監(jiān)測，易增加出凝血合并癥風(fēng)險[19-21]。有研究認(rèn)為[22，23]用肝素抗凝治療可以避免華法林致畸，但肝素難于維持滿意的抗凝作用，母體的并發(fā)癥和死亡率高于華法林，同時認(rèn)為小劑量華法林相對安全，費用低，患者依從性好。因此，妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案與全程使用低劑量維生素K拮抗劑的方案各有利弊，采用何種治療方案仍然有很大爭議。

抗凝劑與產(chǎn)婦死亡率：妊娠期間由于機體凝血因子濃度升高、血小板更新速度加快、纖溶活性降低等原因?qū)е聶C體處于高凝狀態(tài)。在本Meta分析中，華法林組產(chǎn)婦死亡率（1.79%）跟低分子肝素組（1.53%）差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.7）。

瓣膜血栓發(fā)生率：人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者妊娠期間栓塞的風(fēng)險還和人工瓣膜類型、數(shù)量、人工瓣膜的位置、心房顫動、心功能不全、既往栓塞史、妊娠期間抗凝治療的質(zhì)量等因素有關(guān)[24]。文獻(xiàn)報道[25]低分子肝素抗凝治療，發(fā)生血栓形成的比率為12%～24% ，本研究瓣膜血栓率為16%，華法林組瓣膜血栓率（1.77%）明顯少于低分子肝素組（6.74%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

圍產(chǎn)期出血發(fā)生率：母體抗凝治療的另一個重要的并發(fā)癥是出血事件，但從本研究入選的文獻(xiàn)的結(jié)果來看，大多數(shù)的出血事件與孩子出生時出血有關(guān)。由于大部分出血事件發(fā)生的主要原因不是抗凝治療所致。出血則主要表現(xiàn)為顱內(nèi)出血、子宮出血、產(chǎn)后出血以及會陰部切開處血腫等，發(fā)生率約16%[26，27]。本研究中兩組圍產(chǎn)期出血差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.13）。

胎兒畸形發(fā)生率：Khamoushi等[28]回顧性分析1974～2000年間德黑蘭皇家心臟中心110例婦女共計196次妊娠，發(fā)現(xiàn)當(dāng)口服華法林劑量低于5 mg/d時，自然流產(chǎn)率和死胎率明顯降低，國外亦不乏類似報道。1991年Cotrufo等[29]研究發(fā)現(xiàn)，華法林相關(guān)的并發(fā)癥可能與華法林的劑量有關(guān)，并提出患者孕期華法林劑量＜5 mg/d可能是安全的。Vitale等[30]也報道，華法林劑量＞5 mg/d與5 mg/d相比，胎兒總并發(fā)癥增加4倍，而≤5 mg/d與＞5 mg/d相比，其健康胎兒的比例為84.8% vs 12.0%，因此認(rèn)為孕期口服小劑量華法林抗凝治療是安全的。本研究華法林組胎兒畸形5.15%，低分子肝素組胎兒畸形率1.31%。

死胎發(fā)生率：對于使用華法林增加死胎和畸胎率的問題，有學(xué)者認(rèn)為[31，32]，其與劑量有一定關(guān)系，當(dāng)控制華法林的用量小于5 mg/d時，死胎率和畸胎率將會明顯下降甚至不會導(dǎo)致畸胎。本研究死胎率無明顯差別。

自然流產(chǎn)率：以往文獻(xiàn)推薦的妊娠抗凝方案是：妊娠前3個月及分娩前2周皮下注射肝素，其他時間改用口服華法林[33]。這樣既避免了整個孕期使用肝素的不便和長期使用肝素的并發(fā)癥，又一定程度上減少了自然流產(chǎn)率的發(fā)生率。但從自然流產(chǎn)率的比較來看，妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案占明顯優(yōu)勢（OR=1.99，95%CI：1.21～3.26，P=0.006），這也印證了專家指南中所指出的在維生素K拮抗劑對胎兒發(fā)育影響最大的時間是妊娠第6～12周，在這個時期改用低分子肝素/肝素可以降低胎兒自然流產(chǎn)率的分析。本研究華法林組自然流產(chǎn)率5.15%明顯高于低分子肝素組（1.31%）。

本Meta分析的局限性:（1）納入研究的樣本量少；（2）由于納入研究缺乏隨機對照研究（RCT），可能對本研究結(jié)果的論證強度造成影響；（3）僅納入中、英文文獻(xiàn)，未能檢索和納入其他語種的文獻(xiàn)。

總之，綜上所述，目前仍沒有滿意的機械瓣膜置換術(shù)后妊娠抗凝方案。三尖瓣置換、二尖瓣置換的機械瓣置換術(shù)妊娠患者比主動脈瓣置換的患者栓塞的風(fēng)險高。不同位置的瓣膜因為血流量和血流動力學(xué)的不同，所需的抗凝強度也不同。主動脈瓣置換所需抗凝強度為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在1.5～2.5，二尖瓣置換患者INR維持在2.5～3.5[34]。本研究的Meta分析結(jié)果顯示：與妊娠早期短程使用低分子肝素/肝素的抗凝方案組相比，妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑抗凝方案組明顯降低了瓣膜血栓發(fā)生率和自然流產(chǎn)率，增加了胎兒畸形發(fā)生率，但是，在產(chǎn)婦死亡率、圍產(chǎn)期出血發(fā)生率及胎兒的死胎發(fā)生率的比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。受納入研究治療的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗證。

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2016-12-13）

（編輯：王寶茹）

Meta-analysis for Efficacy of Two Anticoagulation Treatments in Patients After Mechanical Heart Valve Replacement at Pregnancy

Aikebaier·Anniwaer, LI Jun-hong, Mulati·Abudureheman, Abudunaibi·Maimaitiaili.

Department of Cardiac Surgery, First Aff i liated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumchi (830054), Xinjiang, China

Abudunaibi·Maimaitiaili, Email: nebi-boss@qq.com

Objective: To evaluate the eff i cacy and safety for the application of low-dose vitamin K antagonist (VKA) during whole pregnancy and low-molecular-weight heparin/heparin at early pregnancy in patients after mechanical heart valve replacement.

Methods: We searched the Cochrane library (2016 Issue 2), PubMed, EMbase, CBM, Tsinghua Tongfang (CNKI),Wanfang and VIP databases to collect the literatures for the application of low-dose VKA during whole pregnancy and low-molecular-weight heparin/heparin at early pregnancy up to 2016-06. The literatures were independently screened by 2 reviewers and Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.

Results: 12 studies were fi nally enrolled. Meta-analysis presented that compared with the application of low-molecularweight heparin/heparin at early pregnancy, low-dose VKA during whole pregnancy showed decreased valvular thrombosis rate (OR=0.26, 95% CI 0.13-0.54, P＜0.001), lower spontaneous abortion rate (OR=1.99, 95% CI 1.21-3.26, P=0.006) and increased fetal abnormality rate (OR=3.39, 95% CI 1.11-10.37, P=0.03); while the maternal mortality (OR=0.79, 95% CI 0.24-2.58, P=0.70), peri-natal bleeding rate (OR=0.56, 95% CI 0.27-1.18, P=0.13) and the incidence of stillbirth (OR=1.80,95% CI 0.94-3.44, P=0.07) were similar between two conditions.

Conclusion: Current evidence indicated that the application of low-doseVKA during whole pregnancy decreased the rates of valvular thrombosis and spontaneous abortion in patients after mechanical heart valve replacement, while increased the rate of fetal abnormality. Further investigation is needed to conf i rm the above conclusion.

Heart valve prosthesis; Anticoagulants; Pregnancy; Meta-analysis

國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)資金項目（81460755）

830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心外科

艾克拜爾·安尼瓦爾 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事缺血性心臟病外科治療 Email: 357649983@qq.com通訊作者：阿布都乃比·麥麥提艾力 Email: nebi-boss@qq.com

R54

A

1000-3614（2017）11-1112-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.017

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1112.)