高柳，柳志紅，趙智慧，羅勤，趙青，馬秀平，張洪亮，王勇，黃智偉，唐毅，禹雪，金旗

臨床研究

肺動(dòng)脈高壓合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩呐R床特點(diǎn)

高柳，柳志紅，趙智慧，羅勤，趙青，馬秀平，張洪亮，王勇，黃智偉，唐毅，禹雪，金旗

目的：觀察肺動(dòng)脈高壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者的臨床特點(diǎn)。

方法：對(duì)2016-04至2016-08期間，對(duì)我院肺血管病中心住院接受右心導(dǎo)管檢查的65例肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，記錄患者的臨床常規(guī)檢查、睡眠呼吸監(jiān)測(cè)和右心導(dǎo)管指標(biāo)。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5診斷OSA，對(duì)比分析有無(wú)OSA患者的各項(xiàng)指標(biāo)。

結(jié)果：65例患者的平均年齡（41.98±15.26）歲，其中72.31%（47/65）的患者為女性。65例患者中有26例（40%）存在OSA，平均AHI為18.12±13.40。與無(wú)OSA患者比，有OSA患者年齡、男性患者比例、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者比例、肺部疾病或低氧性肺動(dòng)脈高壓患者比例、AHI、呼吸暫停指數(shù)（AI）、阻塞性呼吸暫停指數(shù)（oAI）、夜間低氧時(shí)間＞10%患者比例、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）＜90%時(shí)間、體重指數(shù)（BMI）、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ級(jí)患者比例、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平均升高；平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、6分鐘步行試驗(yàn)距離（6MWD）、心指數(shù)（CI）均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。有無(wú)OSA患者的用藥譜是相似的。

結(jié)論：夜間低氧和OSA常見(jiàn)于肺動(dòng)脈高壓患者，高齡、高BMI和男性是肺動(dòng)脈高壓患者合并OSA的危險(xiǎn)因素。合并OSA的肺動(dòng)脈高壓患者血氧分壓尤其是夜間血氧分壓更低，低氧時(shí)間更長(zhǎng)且心功能損害較無(wú)OSA患者更嚴(yán)重。因此，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，了解有無(wú)睡眠呼吸暫停以及低氧的存在。

高血壓，肺性；睡眠呼吸暫停綜合征

肺動(dòng)脈高壓是以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡的一大類(lèi)疾病。而阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）在心血管病患者中發(fā)生率非常高，是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。有研究表明，OSA在肺動(dòng)脈高壓患者中有較高的發(fā)病率。Dumitrascu等[1]研究了169例毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓患者，發(fā)現(xiàn)27例患者存在OSA。Minal等[2]對(duì)43例患者進(jìn)行了夜間血氧監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)69.8%的患者存在夜間低氧血癥，且夜間低氧組較無(wú)低氧組有著更高的B型利鈉肽（BNP）、平均右心房壓（mRAP）和更低的心指數(shù)（CI）。目前認(rèn)為OSA既可以引起毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓，目前屬于Ⅲ大類(lèi)肺動(dòng)脈高壓[3]，也可以作為肺動(dòng)脈高壓的合并癥而存在，加重病情、影響預(yù)后。既往普遍認(rèn)為 OSA 雖然與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)，但這種相關(guān)性僅見(jiàn)于少數(shù) OSA 患者，且相關(guān)程度一般較輕。因此，在肺動(dòng)脈高壓的診斷、危險(xiǎn)分層及治療上常常忽視OSA的存在及影響。目前國(guó)內(nèi)缺乏OSA和肺動(dòng)脈高壓關(guān)系的研究。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了此項(xiàng)研究，以了解肺動(dòng)脈高壓患者中OSA的發(fā)病情況和臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

本試驗(yàn)采用前瞻性、連續(xù)性納入了2016-04至2016-08我院肺血管病診治中心的肺動(dòng)脈高壓患者65例。所有患者入院后均行右心導(dǎo)管檢查和急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)以明確診斷和指導(dǎo)治療。主要納入標(biāo)準(zhǔn)為：右心導(dǎo)管檢查證實(shí)的靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）＞15 mmHg，臨床表現(xiàn)為失代償性右心衰竭的患者。研究經(jīng)由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有患者均簽署了知情同意。

患者的一般情況包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、心率等均被記錄。所有患者的病因以Dana point分類(lèi)方法進(jìn)行分類(lèi)[4]?；颊呷朐汉缶M(jìn)行了血?dú)夥治?、超聲心?dòng)圖、6分鐘步行試驗(yàn)距離（6MWD）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）測(cè)定?；颊叩氖人闆r以Epworth嗜睡量表進(jìn)行評(píng)估。右心導(dǎo)管檢查和急性血管反應(yīng)試驗(yàn)用來(lái)得到侵入性的肺血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，包括mPAP、全肺阻力（PVR）、CI、mRAP和PCWP。所有患者均根據(jù)右心導(dǎo)管結(jié)果接受了規(guī)范的肺血管擴(kuò)張藥物、利尿劑、口服抗凝藥物治療和氧療。

睡眠呼吸監(jiān)測(cè)在患者入院后1周內(nèi)使用Remlogic系統(tǒng)進(jìn)行。通過(guò)指尖脈氧裝置記錄了患者的動(dòng)脈氧飽和度和心率，患者鼻腔通氣情況和胸腹部呼吸運(yùn)動(dòng)情況、打鼾情況和身體姿勢(shì)也被記錄下來(lái)。所有的數(shù)據(jù)都被有經(jīng)驗(yàn)的盲于患者特征的研究者進(jìn)行了獨(dú)立分析。呼吸暫停和低通氣情況根據(jù)美國(guó)睡眠學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了評(píng)估。呼吸暫停是指睡眠過(guò)程口鼻呼吸氣流完全停止10 s以上。低通氣是指睡眠過(guò)程中呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥4%。若呼吸暫停事件中阻塞性呼吸暫停事件＞50%，呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5可診斷為OSA[5]，對(duì)比分析有無(wú)OSA患者的各項(xiàng)指標(biāo)。若患者夜間血氧監(jiān)測(cè)到氧飽和度＜90%的時(shí)間超過(guò)總睡眠時(shí)間的10%，則認(rèn)為存在夜間較長(zhǎng)時(shí)間低氧。在此之前，患者均完成了Epworth評(píng)分（ESS）來(lái)評(píng)估日間主觀嗜睡情況[6]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析。除非有其他表達(dá)方式，否則數(shù)據(jù)均以均值±標(biāo)準(zhǔn)差或百分比方式表示。兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較以兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行，兩獨(dú)立樣本率數(shù)據(jù)對(duì)比使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行，P＜0.05可認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 65例肺動(dòng)脈高壓患者一般特征（表1）

表1 65例肺動(dòng)脈高壓患者一般特征（ ±s）

65例患者的平均年齡為（41.98±15.26）歲，其中72.31%（47/65）的患者為女性。平均BMI為（24.34±3.73）kg/m2。平均心率為（82.91±14.30）次/min，平均收縮壓為（117.63±15.10）mmHg，平均舒張壓為（74.60±12.88）mmHg。靜息狀態(tài)下mPAP 為（50.86±16.26）mmHg。

2.2 有無(wú)OSA患者的各指標(biāo)對(duì)比（表2）

基于AHI的界值為5，65例肺動(dòng)脈高壓患者中有26例（40%）患者存在OSA，平均AHI為18.12±13.40。與無(wú)OSA患者比，有OSA患者年齡、男性患者比例、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者比例、肺部疾病或低氧性肺動(dòng)脈高壓患者比例、AHI、呼吸暫停指數(shù)（AI）、阻塞性呼吸暫停指數(shù)（oAI）、夜間低氧時(shí)間＞10%患者比例、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）＜90%時(shí)間、BMI、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ級(jí)患者比例、NT-proBNP水平均升高；平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、6MWD、CI均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有無(wú)OSA患者的用藥譜是相似的。

表2 有無(wú)OSA患者的各指標(biāo)對(duì)比（ ±s）

3 討論

當(dāng)把AHI界值定為＞5時(shí)，我們的研究表明40%（26/65）的肺動(dòng)脈高壓患者存在OSA，比例均高于國(guó)外研究。而我們研究的OSA患者中cAI為0.21±0.65，沒(méi)有達(dá)到中樞型睡眠呼吸暫停（CSA）標(biāo)準(zhǔn)，這與國(guó)外研究中CSA的高發(fā)生率不同，這可能與OSA定義不同以及納入患者人群不同所致。我們納入患者中特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者較多，且多為年輕女性。Ulrich等[7]納入了38例肺動(dòng)脈高壓患者，主要為特發(fā)性、先天性心臟病或慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者，以AHI≥10為界值，發(fā)現(xiàn)11%的肺動(dòng)脈高壓患者存在OSA，68%的患者存在夜間低氧血癥。氧療、利尿劑和靶向藥物的使用可能減輕肺動(dòng)脈高壓患者的OSA癥狀，加之入組患者多數(shù)為正常體重的女性，所以O(shè)SA的發(fā)病率可能仍被低估。

當(dāng)對(duì)比有或無(wú)OSA的肺動(dòng)脈高壓患者時(shí)，研究提示男性、高齡和高BMI者更易出現(xiàn)OSA，這和早期的研究結(jié)果相符合。當(dāng)對(duì)比不同類(lèi)型肺動(dòng)脈高壓與OSA關(guān)系時(shí)，所有肺部疾病和低氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者均患有OSA，這可能與我院為心血管病醫(yī)院，就診我中心的患者多為已知肺動(dòng)脈高壓的患者有關(guān)，一定程度影響了數(shù)據(jù)的代表性。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者中OSA的大量存在尚缺乏明確的解釋，目前的研究報(bào)道了急性肺栓塞和深靜脈血栓患者OSA的高發(fā)病率[8，9]。

肺動(dòng)脈高壓可能導(dǎo)致心功能損害。申彬如等[10]對(duì)比了有無(wú)合并肺動(dòng)脈高壓的左心衰竭患者血漿NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者較肺動(dòng)脈壓力正?；颊哐獫{NT-proBNP水平明顯升高，且隨肺動(dòng)脈壓力的升高呈遞增趨勢(shì)。我們發(fā)現(xiàn)在合并OSA的肺動(dòng)脈高壓患者中心功能損害更加嚴(yán)重，包括更高的BNP，更低的6MWD和CI。OSA與高血壓有明確相關(guān)性[11]。在無(wú)高血壓患者中，OSA可能通過(guò)多種機(jī)制加重左心衰竭，這其中低氧對(duì)心肌的損傷是其中重要原因[12]。秦芳等[13]利用二維超聲心動(dòng)圖對(duì)比了輕度和中重度OSA患者的左心功能，發(fā)現(xiàn)OSA可能加劇左心室重塑。OSA患者低氧尤其是夜間低氧更加明顯，這已經(jīng)被多項(xiàng)研究所證實(shí)。但也有一部分OSA患者沒(méi)有合并夜間低氧，提示OSA對(duì)左心影響機(jī)制復(fù)雜。缺氧引起肺血管收縮，肺血管阻力增加，導(dǎo)致毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈壓的增加；此外，在阻塞性事件發(fā)生期間，患者胸內(nèi)負(fù)壓增大，靜脈回流增加，右心室前負(fù)荷和心搏出量增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈血流增加，也可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高。另外，OSA通過(guò)增加左心室的跨壁壓、胸腔內(nèi)負(fù)壓還能增加患者左心室的后負(fù)荷。這些因素都可以損害患者的左心功能，并導(dǎo)致其肺靜脈壓的相應(yīng)增加。由于患者可能缺乏主訴，難以通過(guò)入院的常規(guī)血?dú)夥治霭l(fā)現(xiàn)，慢性低氧可能加重患者的心功能損害。若患者沒(méi)有典型的日間嗜睡主訴，可能臨床醫(yī)生不會(huì)對(duì)患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，這可能導(dǎo)致相當(dāng)一部分夜間低氧的患者被漏診。心功能較差的患者更易出現(xiàn)水鈉潴留，夜間體液向頭側(cè)的分布可能增加了OSA的發(fā)病。根據(jù)我們的研究，目前還不能判斷睡眠呼吸疾病和肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。但對(duì)高齡、高BMI尤其是男性肺動(dòng)脈高壓患者都應(yīng)該接受睡眠監(jiān)測(cè)以明確是否有OSA和夜間低氧的存在，并且應(yīng)當(dāng)在肺動(dòng)脈高壓的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合針對(duì)OSA的治療。值得注意的是，常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖并不能全面的評(píng)價(jià)患者的心功能情況。只有極少數(shù)OSA患者存在日間嗜睡，可能與OSA的高交感活性有關(guān)，ESS評(píng)分與OSA發(fā)病和嚴(yán)重性之間的關(guān)系尚不確定[14]。

結(jié)論:在肺動(dòng)脈高壓患者中存在較多的合并OSA患者。高齡、高BMI和男性是肺動(dòng)脈高壓患者合并OSA的危險(xiǎn)因素。OSA屬于Ⅲ大類(lèi)肺動(dòng)脈高壓，也可以作為肺動(dòng)脈高壓的合并癥而存在，加重病情、影響預(yù)后。合并OSA的肺動(dòng)脈高壓患者血氧分壓尤其是夜間血氧飽和度更低，且心功能損害較無(wú)OSA患者更嚴(yán)重。目前的研究結(jié)果表明，無(wú)論患者是否有嗜睡主訴，對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)的篩查是有相當(dāng)意義的。

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2017-01-05）

（編輯：王寶茹）

Clinical Features in Pulmonary Hypertension Patients Combining Obstructive Sleep Apnea

GAO Liu, LIU Zhi-hong, ZHAO Zhi-hui, LUO Qin, ZHAO Qing, MA Xiu-ping, ZHANG Hong-liang, WANG Yong,HUANG Zhi-wei, TANG Yi, YU Xue, JIN Qi.

Center for Pulmonary Vascular Disease, National Center for Cardiovascular Disease and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC,Beijing (100037), China

LIU Zhi-hong, Email: liuzhihong_fw@263.net

Objective: To observe clinical features in pulmonary hypertension (PH) patients combining obstructive sleep apnea(OSA).

Methods: Sleep apnea monitoring was conducted in 65 PH patients with right cardiac catheterization in our hospital from 2016-04 to 2016-08. General clinical tests and the parameters of sleep respiration and right cardiac catheterization were recorded. OSA was diagnosed by apnea hypopnea index (AHI)≥5, different parameters were compared between PH patients with and without OSA.

Results: The average patients’ age was (41.98±15.26) years including 72.31% (47/65) female, 26 (40%) patients combining OSA with the mean AHI at (18.12±13.40). Compared to those without OSA, PH with OSA patients had the elder age, more male and higher proportions of chronic thromboembolic PH, lung diseases or hypoxia; increased AHI, apnea index(AI), obstructive AI (oAI); more patients with nocturnal hypoxia＞10% and SaO2＜90%, increased BMI, more NYHA III and elevated NT-proBNP; while decreased mean oxygen saturation, minimum oxygen saturation, PaO2, 6 minute walk distance and cardiac index, all P＜0.05. Drug therapy was similar between 2 groups.

Conclusion: Nocturnal hypoxia and OSA were common in PH patients, elder age and male gender were the risk factors for PH combining OSA; the patients had lower partial pressure of oxygen especially at night, longer time of hypoxia and severer cardiac function damage. It is necessary to conduct sleep apnea monitoring to alert sleep apnea and hypoxia in relevant patients.

Hypertension, Pulmonary; Sleep Apnea Syndromes

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題項(xiàng)目（2013BAI09B10）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 肺血管病診治中心

高柳 博士研究生 主要從事肺動(dòng)脈高壓臨床診斷與治療研究 Email:fuwaigaol@163.com 通訊作者：柳志紅 Email:liuzhihong_fw@263.net

R54

A

1000-3614（2017）11-1107-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.015

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1107.)