陳永忠，陳 慧，林秀明，陳 成，鄒襄谷

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003）

麝香通心滴丸干預(yù)老年慢性穩(wěn)定性心絞痛氯吡格雷抵抗40例

陳永忠，陳 慧，林秀明，陳 成，鄒襄谷

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003）

目的 評(píng)價(jià)麝香通心滴丸對(duì)氣虛血瘀型老年冠心病患者氯吡格雷抵抗的干預(yù)效果。 方法 選取存在氯吡格雷抵抗的氣虛血瘀型慢性穩(wěn)定性心絞痛老年患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各40例，對(duì)照組予常規(guī)西藥治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香通心滴丸治療，干預(yù)4周后，比較2組治療前后血小板抑制率及臨床療效。 結(jié)果 與治療前比較，2組治療后西雅圖心絞痛量表評(píng)分及ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率明顯升高（P＜0.01，P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01，P＜0.05）；觀察組中醫(yī)證候臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論 麝香通心滴丸可以協(xié)同氯吡格雷的抗血小板聚集作用，改善氣虛血瘀型老年冠心病患者的氯吡格雷抵抗和中醫(yī)癥候療效。

氯吡格雷抵抗；麝香通心滴丸；血小板聚集率

氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板治療是治療冠心病的基石，氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物，通過(guò)抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板膜上的P2Y12受體結(jié)合，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集起作用［1］。但是臨床上部分患者出現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)現(xiàn)象即氯吡格雷抵抗，影響了抗血小板治療的療效。本研究通過(guò)氯吡格雷聯(lián)合麝香通心滴丸治療出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的氣虛血瘀型老年冠心病患者，觀察其臨床療效及對(duì)血小板抑制率的影響。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》［2］。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中胸痹氣虛血瘀證制定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞70歲；③ 存在氯吡格雷抵抗者［4］：氯吡格雷片，每次75 mg，每日1次，連續(xù)口服7 d后，TEG檢測(cè)ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率＜30%；④ 同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性心肌梗死者；② 合并急性左心衰、尚未控制的嚴(yán)重室性心律失常、慢性阻塞性肺部疾病及嚴(yán)重肝腎功能異常者；③ 合并造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及精神病患者；④近30天內(nèi)使用阿司匹林、潘生丁、華法林、肝素者；⑤肉眼或鏡下血尿；⑥未按規(guī)定服藥者。

1.4 一般資料 選取2012年10月—2016年10月我院住院及門診就診的存在氯吡格雷抵抗的氣虛血瘀型慢性穩(wěn)定性心絞痛患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組男24 例，女 16 例，平均年齡（80.36±5.78）歲；觀察組男22例，女18例，平均年齡（81.75±4.97）歲。2組年齡、性別上比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 參照 《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》［2］，氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司），每次75 mg，每日1次；阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司），每次20 mg，每日睡前1次；美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司），每次12.5 mg，每日2次；單硝酸異山梨酯（樂(lè)普藥業(yè)有限公司），每次20 mg，每日 2次。療程為4周。

2.2 觀察組 在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加服麝香通心滴丸（內(nèi)蒙古康恩貝藥業(yè)有限公司圣龍分公司）治療，1次2丸，每日3次。療程為4周。

2.3 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］制定，① 顯效：證候積分減少≥70%以上；② 有效：70%＞證候積分減少≥30%；③無(wú)效：證候積分減少＜30%。

2.4 西雅圖心絞痛量表評(píng)分 采用西雅圖心絞痛量表［5］對(duì)2組治療前后對(duì)心絞痛治療效果及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。量表對(duì)中國(guó)冠心病人群具有較好的信度、效度和反應(yīng)度［6］，共包含5部分 19個(gè)問(wèn)題，分別從軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)情況、心絞痛狀況的回顧、治療滿意度及對(duì)疾病的認(rèn)知程度等方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，其綜合評(píng)分越高提示生活質(zhì)量越好。

2.5 ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率 采用TGE血栓彈力圖儀（美國(guó)Haemonetics公司，型號(hào)TEG5000）分別測(cè)定治療前后ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率。

2.6 安全性指標(biāo) 檢測(cè)2組治療前后的尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血試驗(yàn)、肝腎功能。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1 2組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表1。

3.2 西雅圖心絞痛量表評(píng)分、ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率比較 見(jiàn)表2。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較

3.3 不良反應(yīng)情況 2組治療前后安全性指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，且未發(fā)現(xiàn)血尿、消化道出血、紫癜等明顯的不良反應(yīng)。

4 討 論

血小板的聚集和激活是冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂后動(dòng)脈血栓形成、病情惡化的重要病理生理基礎(chǔ)。抗血小板聚集藥物可通過(guò)不同途徑阻斷血小板的聚集和激活，能有效防止冠狀動(dòng)脈血栓形成，是冠心病治療的重要措施之一，特別是氯吡格雷的抗血小板聚集作用對(duì)老年冠心病患者更為有效、安全［7］，但臨床上常常發(fā)現(xiàn)部分患者存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷口服吸收后需從無(wú)活性的藥物前體經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶轉(zhuǎn)化成具有活性的代謝物，再與血小板膜表面的P2Y12受體結(jié)合，最終起到抗血小板聚集作用。氯吡格雷抵抗的發(fā)生主要與基因多態(tài)性有關(guān)，是一個(gè)多基因參與的復(fù)雜過(guò)程，包含與吸收相關(guān)的ABCB1基因、與代謝相關(guān)的 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19 基因、與生物學(xué)活性相關(guān)的ITGB3基因等，氯吡格雷吸收、代謝和效應(yīng)各個(gè)階段的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都可能導(dǎo)致氯吡格雷抵抗現(xiàn)象［8］。本研究中對(duì)照組治療前后ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率比較無(wú)顯著性差異，表明存在氯吡格雷抵抗的患者繼續(xù)服用氯吡格雷并不能提高其ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率。但對(duì)照組治療后西雅圖心絞痛量表評(píng)分比治療前提高，提示規(guī)范化的西藥治療方案仍然可以提高老年氯吡格雷抵抗患者冠心病的治療效果及生活質(zhì)量。

表2 2組治療前后西雅圖心絞痛量表評(píng)分、ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率比較（x±s）

冠心病屬傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)胸痹范疇，胸痹的發(fā)生多與年邁體虛、勞倦內(nèi)傷等因素有關(guān)，主要病機(jī)為心脈痹阻，臨床常表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為氣虛、氣陰兩虛、陽(yáng)氣虛衰，標(biāo)實(shí)多為血瘀、寒凝、痰濁、氣滯。老年慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，年過(guò)半百，臟腑功能漸衰，尤以脾、腎虛衰為甚，脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛易致氣血生化乏源，導(dǎo)致氣虛；腎為先天之本，若腎陽(yáng)虛衰則不能鼓舞五臟之陽(yáng)，可致心氣不足。氣為血之帥，氣行則血行，氣虛運(yùn)血無(wú)力，血行遲滯致瘀，或氣虛不能統(tǒng)血，血溢脈外而為瘀，此為氣虛致血瘀。因此，氣虛血瘀是老年慢性穩(wěn)定性心絞痛的基本病機(jī)。血瘀可能是氯吡格雷抵抗的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制，有研究觀察了365例心腦動(dòng)脈血栓性疾病患者，氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在重度血瘀證出現(xiàn)的概率顯著高于輕度血瘀證［9］。鑒于上述病因病機(jī)特點(diǎn)，老年慢性穩(wěn)定性心絞痛氯吡格雷抵抗的中醫(yī)治療應(yīng)注重以通為補(bǔ)、通補(bǔ)結(jié)合、活血化瘀。麝香通心滴丸由人工麝香、蟾酥、人參、丹參、熊膽粉、人工牛黃、冰片等藥物組成，具有芳香益氣通脈，活血化瘀止痛功效。君藥麝香、蟾酥辛溫，芳香走竄，溫通經(jīng)脈，可行血中之瘀滯，開(kāi)經(jīng)絡(luò)之壅塞，通經(jīng)止痛。臣藥人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)益脾土，培固后天之本，則氣血生化有源，氣血充沛，五臟得養(yǎng)，氣行血行。丹參活血化瘀，歸心經(jīng)，兼作引經(jīng)藥。佐藥熊膽粉、人工牛黃清心化瘀，冰片散郁火、通竅?；A(chǔ)藥理研究發(fā)現(xiàn)［10］：麝香具有調(diào)脂和抗缺血作用，能拮抗異丙腎上腺素興奮心臟的作用，顯著延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的耐缺氧時(shí)間；蟾酥具有類洋地黃作用增強(qiáng)心肌收縮力；人參莖葉皂甙能抑制血小板活化因子、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，通過(guò)調(diào)節(jié)血栓素A2／前列環(huán)素比例起到降低血小板活化、聚集的作用；丹參顯著增加血液中NO濃度、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有顯著的改善血液流變性和抗血栓的作用；熊膽粉能夠降低低密度脂蛋白水平和抗動(dòng)脈粥樣硬化，冰片能減慢心率、改善冠脈血流、降低心肌耗氧。

麝香通心滴丸通過(guò)君臣佐使配伍，巧妙的將“通”“補(bǔ)”“活血化瘀”等有機(jī)結(jié)合起來(lái)，藥理上實(shí)現(xiàn)對(duì)冠心病多途徑、多靶點(diǎn)的綜合治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血小板抑制率較治療前顯著提高。提示麝香通心滴丸與氯吡格雷在抗血小板聚集方面有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥能明顯改善氣虛血瘀型老年冠心病患者的氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。且中醫(yī)癥候療效、西雅圖心絞痛量表評(píng)分均較對(duì)照組明顯改善，提示中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)生活質(zhì)量改善優(yōu)于單純使用西藥。藥物服用方便，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，可以作為氣虛血瘀型老年冠心病患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象時(shí)方便、有益、安全的聯(lián)合治療藥物。

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R541.4

B

1000-338X（2017）05-0057-02

2017-04-15

陳永忠（1983—），男，主要從事老年病的中西醫(yī)結(jié)合研究。