張冬梅，魏建國(guó)，王 強(qiáng)

鼻咽低級(jí)別甲狀腺樣乳頭狀癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張冬梅1，魏建國(guó)2，王 強(qiáng)3

目的探討鼻咽低級(jí)別甲狀腺樣乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后。方法分析1例鼻咽低級(jí)別甲狀腺樣乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者女性，16歲，流涕和鼻塞1個(gè)月，無(wú)甲狀腺病變及其他異常。鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)后鼻中隔帶蒂息肉樣腫物，表面光滑，行內(nèi)鏡下腫物切除。鏡下腫瘤組織呈明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭排列較緊密，大小不一，個(gè)別乳頭中央間質(zhì)水腫，可見(jiàn)纖維血管軸心，乳頭表面襯覆單層或假?gòu)?fù)層柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或者卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)嗜酸或局灶透明，核分裂象罕見(jiàn)，可見(jiàn)鈣化及砂礫體。免疫表型：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CKpan、TTF-1、CK7、EMA、vimentin，Ki-67增殖指數(shù)小于3%。結(jié)論鼻咽低級(jí)別甲狀腺樣乳頭狀癌屬于非常罕見(jiàn)的鼻咽低級(jí)別腺癌，結(jié)合臨床病理特征及免疫表型有助于診斷；治療主要采取手術(shù)完整切除，預(yù)后較好。

鼻咽腫瘤；甲狀腺樣乳頭狀癌；低級(jí)別；免疫組織化學(xué)

WHO(2005)頭頸部鼻咽惡性腫瘤分類[1]包括鼻咽癌、鼻咽部乳頭狀腺癌及涎腺型癌，其中最常見(jiàn)的是鼻咽癌，包括角化型癌、非角化型癌及基底樣鱗狀細(xì)胞癌，其發(fā)生與EB病毒感染有關(guān)；臨床鼻咽部乳頭狀腺癌及涎腺型癌均較少見(jiàn)。鼻咽部乳頭狀腺癌起源于黏膜表面上皮，呈葉狀乳頭狀或腺樣結(jié)構(gòu)以外生性生長(zhǎng)為特征的低級(jí)別腺癌。Wenig等[2]于1988年首次指出該腫瘤是一種低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌。Carrizo等[3]報(bào)道2例低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌瘤細(xì)胞核表達(dá)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)，基于其與甲狀腺乳頭狀癌具有相似的免疫表型特征和組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)(乳頭、砂礫體、細(xì)胞核重疊等)，提出了低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌的概念。該腫瘤臨床罕見(jiàn)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道20余例，國(guó)內(nèi)僅報(bào)道10余例。本文現(xiàn)收集1例低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)其臨床病理特征，加強(qiáng)臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料患者女性，16歲，流涕和鼻塞1個(gè)月，臨床檢查發(fā)育良好，無(wú)甲狀腺病變及其他異常。鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)后鼻中隔帶蒂息肉樣腫物，表面光滑，行內(nèi)鏡下腫物切除。

1.2方法手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE及免疫組化EnVision法染色，光鏡下觀察。抗體CKpan、CK7、TTF-1、vimentin、EMA、TG、CD15、S-100、p40、CK20、CDX-2、GFAP、Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司；另取石蠟切片行原位雜交檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1病理檢查眼觀：送檢灰紅色組織2塊，大小1.5 cm×1.0 cm×0.4 cm。腫物灰紅色，質(zhì)軟。鏡檢：腫瘤組織呈明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭排列較緊密，乳頭大小不一，個(gè)別乳頭中央間質(zhì)水腫(圖1)，可見(jiàn)纖維血管軸心(圖2)，乳頭表面襯覆單層或假?gòu)?fù)層柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)嗜酸或局灶透明，核分裂象罕見(jiàn)(圖3)，可見(jiàn)鈣化及砂礫體。

2.2免疫表型腫瘤細(xì)胞中CKpan、TTF-1(圖4)、CK7(圖5)、EMA(圖6)、vimentin均呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)<3%； TG、CD15、S-100、p40、CK20、CDX-2、GFAP均呈陰性。原位雜交法檢測(cè)EBER呈陰性。

2.3病理診斷鼻咽低級(jí)別甲狀腺樣乳頭狀癌。

2.4隨訪患者術(shù)后未給予任何治療，隨訪8個(gè)月；身體狀況良好，未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌是起源于鼻咽表面上皮的低度惡性腫瘤，文獻(xiàn)將其分為經(jīng)典的普通型及低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌。國(guó)內(nèi)對(duì)低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌的文獻(xiàn)報(bào)道較少，主要為個(gè)案報(bào)道。吳若晨等[4]總結(jié)同仁醫(yī)院9例低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌，其中5例為低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌。低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌患者發(fā)病年齡較廣泛，兒童至老人均可發(fā)生，無(wú)明顯性別差異，國(guó)內(nèi)報(bào)道患者以中青年為主，女性多于男性(男女比為2 ∶4)，這可能與有限的病例數(shù)有關(guān)(表1)[5-9]。臨床癥狀主要有鼻塞、鼻衄和耳咽管功能障礙；40%的患者可能伴顱神經(jīng)病變[10]。本例為年輕女性患者，以流涕和鼻塞就診。Sillings等[11]報(bào)道其主要發(fā)生于鼻咽的頂、側(cè)壁及后壁，呈外生性乳頭或結(jié)節(jié)狀表現(xiàn)，腫瘤相對(duì)較小，直徑0.5～4 cm(平均2.5 cm)。低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌鏡下腫瘤由緊密排列的乳頭結(jié)構(gòu)構(gòu)成，有纖維血管軸心，乳頭襯覆柱狀或假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮，可見(jiàn)散在或局灶的梭形細(xì)胞。細(xì)胞核圓形至卵圓形，泡狀，核仁一般較小，胞質(zhì)輕度嗜酸或透明，核分裂象不明顯，壞死不常見(jiàn)，可見(jiàn)砂礫體。正常表面上皮至腫瘤性上皮之間有過(guò)渡，這是判斷腫瘤為原發(fā)的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞均彌漫表達(dá)TTF-1、CK7及CK19。

目前，低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌為何表達(dá)TTF-1尚不清楚。TTF-1是由NKX2-1基因編碼的同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，主要表達(dá)于甲狀腺、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)?，F(xiàn)階段至少有3種解釋低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌表達(dá)TTF-1的假說(shuō)：(1)低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌可能起源于異位甲狀腺組織，但是腫瘤不表達(dá)甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, TG)，且腫瘤周圍無(wú)異位甲狀腺組織均不支持這一假說(shuō)；(2)影響TTF-1/NKX2-1的基因重排可能導(dǎo)致TTF-1的異常表達(dá)；(3)低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌異向分化至肺或甲狀腺，腫瘤細(xì)胞的基因不穩(wěn)定或者重新編碼導(dǎo)致TTF-1/NKX2-1失去調(diào)節(jié)。這些假說(shuō)均缺乏足夠的證據(jù)支持，仍需要進(jìn)一步的分子研究[12]。

低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌主要與以下腫瘤鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌：低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌形態(tài)學(xué)與甲狀腺乳頭狀癌非常相似，均有明顯的乳頭結(jié)構(gòu)及纖維血管軸心，細(xì)胞核重疊，胞質(zhì)嗜酸或透明，可見(jiàn)砂礫體，免疫組化標(biāo)記均表達(dá)TTF-1，但鼻咽低級(jí)別甲狀腺樣乳頭狀癌可見(jiàn)正常表面上皮至腫瘤性上皮之間的過(guò)渡，影像學(xué)檢查無(wú)甲狀腺腫瘤證據(jù)，免疫組化標(biāo)記低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌不表達(dá)TG。雖然Ozer等[10]報(bào)道1例低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌局灶表達(dá)TG，但其它學(xué)者認(rèn)為這種情況應(yīng)通過(guò)進(jìn)一步的臨床檢查及影像學(xué)檢查以除外甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。此外，60%～70%的甲狀腺乳頭狀癌出現(xiàn)BRAF基因突變，但文獻(xiàn)中低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌無(wú)BRAF基因突變[13]。(2)非甲狀腺樣低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌：兩者形態(tài)學(xué)相似，但非甲狀腺樣低級(jí)別鼻咽乳頭狀腺癌核仁明顯且與核膜緊貼，免疫組化標(biāo)記CK5/6陽(yáng)性，CK7灶陽(yáng)性，CK19陰性。低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌核仁不明顯，CK7、CK19及TTF-1均呈強(qiáng)陽(yáng)性，而CK5/6呈陰性[4]。文獻(xiàn)報(bào)道兩者的生物學(xué)及臨床行為無(wú)差異[13]。(3)起源于異位甲狀腺組織的癌：甲狀腺發(fā)生于第1和第2腮囊之間的鼻咽底部的內(nèi)胚芽，并于中線向下遷移至氣管支氣管芽，因此異位甲狀腺組織可見(jiàn)于遷移過(guò)程的任何部位，但文獻(xiàn)報(bào)道的所有異位甲狀腺組織起源的腫瘤均位于中線或者側(cè)頸部，不會(huì)位于舌基底部，頭頸部超聲有助于鑒別[3]。(4)對(duì)于梭形細(xì)胞較豐富的病例需與雙相行滑膜肉瘤鑒別：雙相型滑膜肉瘤也可以顯示明顯的乳頭樣結(jié)構(gòu)，但是低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌細(xì)胞較溫和，核分裂象少見(jiàn)，Ki-67增殖指數(shù)較低，梭形細(xì)胞角蛋白彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，而滑膜肉瘤腫瘤細(xì)胞角蛋白一般呈弱陽(yáng)性或呈斑片狀陽(yáng)性。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道TTF-1陽(yáng)性的滑膜肉瘤，但原位雜交檢測(cè)可見(jiàn)滑膜肉瘤特征性的t(X;18)易位，其在低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌無(wú)此現(xiàn)象[13]。(5)多形性低級(jí)別腺癌的乳頭狀亞型：該腫瘤好發(fā)于口內(nèi)，大部分病例累及味覺(jué)。腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，細(xì)胞核良善，染色質(zhì)細(xì)膩，胞質(zhì)中等量，嗜酸性，可見(jiàn)灰藍(lán)色的黏液樣基質(zhì)。鑒別要點(diǎn)是多形性低級(jí)別腺癌形態(tài)結(jié)構(gòu)多樣，同一腫瘤中除乳頭狀生長(zhǎng)方式外，還出現(xiàn)實(shí)性、篩狀、囊狀、管狀等生長(zhǎng)方式，腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)方式，經(jīng)常侵犯周圍軟組織，并有嗜神經(jīng)現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞S-100陽(yáng)性，而TTF-1陰性[13]。(6)乳頭狀腸型腺癌：上皮內(nèi)含有特征性的杯狀細(xì)胞，核分裂象、局灶壞死及核的多形性更常見(jiàn)，更具有侵襲性。腫瘤細(xì)胞表達(dá)腸上皮標(biāo)志物及CK20[14]。

表1 低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌中文文獻(xiàn)回顧性復(fù)習(xí)

①②③④⑤⑥

圖1腫瘤組織呈緊密排列的乳頭狀結(jié)構(gòu)，大小不一，可見(jiàn)粗大乳頭，個(gè)別乳頭中央間質(zhì)水腫圖2乳頭中心為纖維血管軸心圖3乳頭表面襯覆單層或假?gòu)?fù)層柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或者卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)透明，核分裂象罕見(jiàn)圖4瘤細(xì)胞TTF-1呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision法圖5瘤細(xì)胞CK7呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision法圖6瘤細(xì)胞EMA呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision法

目前，低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌的發(fā)生機(jī)制尚不明確。眾所周知，大部分鼻咽腫瘤是角化型或者非角化型鱗狀細(xì)胞癌，起源于鼻咽上皮，通常認(rèn)為是EB病毒相關(guān)的腫瘤，但是鼻咽腺癌與EB病毒的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議。本例EBER陰性，支持低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌與EB病毒無(wú)關(guān)，但仍需要進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)闡述兩者之間的關(guān)系。

低級(jí)別甲狀腺樣鼻咽乳頭狀腺癌屬于低級(jí)別腺癌，預(yù)后良好。治療方式以手術(shù)切除為主，目前尚無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)報(bào)道。隨訪數(shù)據(jù)表明完整切除后患者無(wú)瘤生存期10～15年。如果有腫瘤殘留，可行放療[10]。本例患者采用內(nèi)鏡下腫物切除，術(shù)后隨訪至今，腫物無(wú)復(fù)發(fā)，身體狀況良好。

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1首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院病理科，北京 100038

2浙江省紹興市人民醫(yī)院病理科，紹興 312000

3湖北省武漢市黃陂區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科，武漢 430300

張冬梅，女，主治醫(yī)師。E-mail: dongmeigy@163.com

魏建國(guó)，男，碩士，主治醫(yī)師，通訊作者。E-mail: mickmouse88@163.com

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