沈小靜，吳 潔，徐 晨，紀 元

·病例報道·

胃體分化好的神經內分泌腫瘤合并高分化胃腺癌1例

沈小靜，吳 潔，徐 晨，紀 元

胃神經內分泌腫瘤；高分化腺癌；病例報道

患者女性，65歲，因胃部不適行胃鏡檢查，胃體大彎偏后前壁可見一大小0.8 cm×0.8 cm黏膜下隆起，表面黏膜糜爛，見胃體多發(fā)直徑0.2～0.4 cm息肉樣隆起；行內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

病理檢查眼觀：黏膜組織1枚，大小2.7 cm×1.5 cm，表面見一隆起區(qū)，面積2.2 cm×0.8 cm，隆起高約0.4 cm，切面灰白色，質中，隆起距周邊切緣最近0.2 cm。鏡檢：胃表面黏膜完整，部分區(qū)腺體腸上皮化生，固有腺體減少，符合萎縮性胃炎改變。黏膜固有層及黏膜下層見病變累及，病變主要由兩種區(qū)域構成，區(qū)域有交叉(圖1)。黏膜固有層及黏膜下層散在分布細胞巢團區(qū)域，腫瘤細胞呈巢團狀、條索樣，部分區(qū)呈線性分布，細胞呈上皮樣，胞質豐富，淡染，細胞核圓形，中等大小，染色質粗顆粒狀，輕度異型，未見明顯核分裂象(圖2)。黏膜下層另散在分布腺管區(qū)域，腺管浸潤性生長，成角畸形，呈不規(guī)則分支吻合狀，伴去黏液分化，細胞呈柱狀，類似于正常的胃底腺細胞，胞質部分區(qū)淡嗜堿性，部分區(qū)嗜酸性，胞質豐富，細胞核圓形、卵圓形，核稍增大，輕度不典型，染色質粗顆粒狀，部分區(qū)核仁明顯，仍位于腺體基底(圖3)。免疫表型：腫瘤細胞巢團狀區(qū)域Syn、CgA(圖4)、CD56、SSR2均陽性，SSR5陰性，Ki-67增殖指數(shù)為2%；腺管區(qū)域MUC6(圖5)、MUC5AC、Pepsinogen Ⅰ(圖6)、Pepsinogen Ⅱ均陽性，MUC2、CD10均陰性，p53約30%陽性，Ki-67增殖指數(shù)為2%。

病理診斷：(胃體ESD)分化好的胃神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET) G1(I型)，伴腫瘤周圍腺體內神經內分泌細胞線性增生及微結節(jié)增生；合并高分化腺癌?；浊芯壩匆姴∽兝奂啊Ｐg后隨訪4個月，未見復發(fā)。

討論NET是一種生物學行為不定的腫瘤，根據(jù)核分裂象數(shù)或Ki-67增殖指數(shù)對NET進行分級。根據(jù)WHO(2010)胃腸胰神經內分泌腫瘤分級標準，分為NET G1～G3和混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)。其中NET G1和NET G2屬于分化好的神經內分泌瘤，NET G3屬于分化差的神經內分泌癌，包括小細胞癌和大細胞神經內分泌癌。本例胃NET的Ki-67增殖指數(shù)為2%，核分裂象未見，分級為NET G1。

根據(jù)歐洲神經內分泌腫瘤學會(2016)指南[1]，胃NET可分為四型：1型(與慢性萎縮性胃炎相關)、2型(與胃泌素瘤/MEN-1相關)、3型(無相關疾病背景、散發(fā)性)和4型(無相關疾病背景、分化差)。1型和2型均有高胃泌素血癥，兩者的主要區(qū)別在于1型胃NET患者胃酸缺乏，而2型胃NET患者胃酸分泌過多。分化良好的胃NET，不伴胃體萎縮性胃炎或胃泌素瘤，血清胃泌素不高者屬于第3型。第4型包含分化差的胃神經內分泌癌G3以及MANEC。本例患者伴慢性萎縮性胃炎及周圍神經內分泌細胞線性增生，為1型胃神經內分泌瘤。

研究指出[2]，胃腺癌可分為四型：胃型(MUC5AC或MUC6陽性、CD10或MUC2陰性)、腸型(MUC5AC或MUC6陰性、CD10或MUC2陽性)、胃腸型(MUC5AC或MUC6陽性、CD10或MUC2陽性)和不能分類型(MUC5AC、MUC6、CD10和MUC2均陰性)，本例符合胃型腺癌。根據(jù)Pepsinogen Ⅰ和H+/K+-ATP酶表達情況，胃底腺型胃腺癌可以分為三型：主細胞型、壁細胞型和混合型。主細胞型僅Pepsinogen Ⅰ標記陽性，壁細胞型僅H+/K+-ATP酶陽性，混合型兩者均陽性。本例Pepsinogen Ⅰ和Pepsinogen Ⅱ均陽性，符合胃底腺型胃癌，主細胞為主型[2-5]。該類胃底腺型胃癌發(fā)病年齡為44～80歲，腫瘤最大徑范圍4～44 mm不等，浸潤深度80～4 000 mm不等。本例浸潤深度約300 mm，發(fā)病部位以全胃上1/3處多見，肉眼觀察以淺表隆起型(0～Ⅱa)和淺表凹陷型(0～Ⅱc)多見，Ki-67增殖指數(shù)較低，p53過表達不常見，與普通分化型胃腺癌相比，發(fā)病部位、大體類型和組織分型有差異，且差異有統(tǒng)計學意義[6]。該例高分化胃腺癌腫瘤組織浸潤至黏膜下層，無淋巴結轉移、脈管侵犯，p53陽性率不高，為低侵襲性，經內鏡或手術完整切除后，復發(fā)轉移和病死率低，預后較好[7-8]。

本例亦屬于混合性外分泌-內分泌癌，既可表現(xiàn)為NET伴局灶的外分泌成分，也可以表現(xiàn)為外分泌癌伴散在的神經內分泌細胞成分[9]。WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類提出MANEC的概念，是指同時具有腺管形成的經典型腺癌和NET形態(tài)特點的上皮性腫瘤，每種成分至少各占整個腫瘤的30%，一般兩種成分均為惡性，NET成分罕見。MANEC鑒別較困難，發(fā)病機制尚不明確，可能類似于碰撞瘤的發(fā)生機制[10]；也可能由于腫瘤的異質性，即在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中來源于內胚層多潛能干細胞的神經內分泌細胞和上皮細胞受激素、微環(huán)境以及基因穩(wěn)定性的影響，產生雙向分化及多向分化。MANEC是一組形態(tài)學和生物學行為均存在異質性腫瘤，可具有不同的臨床表現(xiàn)、形態(tài)學和預后，為滿足治療需要，腺性成分和神經內分泌成分應分別描述和分級，同時需進行大樣本量研究，總結其特征性表現(xiàn)，為臨床治療提供依據(jù)，從而改善患者預后。

①②③④⑤⑥

圖1胃表面黏膜完整，黏膜固有層及黏膜下層見病變累及，病變主要由兩種區(qū)域構成，區(qū)域有交叉圖2巢團區(qū)：腫瘤細胞呈巢團狀、條索樣，部分區(qū)呈線性分布，細胞呈上皮樣，胞質豐富，淡染，細胞核圓形，中等大小，染色質粗顆粒狀，輕度異型，未見明顯核分裂象圖3腺管區(qū)：黏膜下層散在分布腺管區(qū)域，腺管浸潤性生長，角畸形，呈不規(guī)則分支吻合狀，伴去黏液分化，細胞呈柱狀，類似于正常的胃底腺細胞，胞質部分區(qū)淡嗜堿性，部分區(qū)嗜酸性，胞質豐富，細胞核圓形、卵圓形，位于腺體基底，核稍增大，輕度異型，染色質粗顆粒狀，部分區(qū)核仁明顯

圖4腫瘤細胞中CgA呈陽性，EnVision法圖5腫瘤細胞中MUC6呈陽性，EnVision法圖6腫瘤細胞中Pepsinogen Ⅰ呈陽性，EnVision法

總之，早期胃癌經治療后患者5年生存率為50%，而進展期胃癌經治療后5年生存率僅為30%。隨著內鏡下診治水平的提高，提高早期胃癌檢出率和降低胃癌患者病死率具有重要意義[4]。胃NET G1的治療中內鏡切除優(yōu)于外科手術，預后較好，極少轉移，但胃內復發(fā)常見，建議長期隨訪[3]。本例胃分化好的NET合并高分化胃腺癌(胃底腺型)病例臨床較少見，兩種成分預后均較好，兩者合并后的臨床病理特征有待更多病例的分析。

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時間：2017-9-18 6:23 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.031.html

R 735.2

B

1001-7399(2017)09-1055-02

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.031

接受日期：2017-06-28

復旦大學附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

沈小靜，女，碩士，醫(yī)師。E-mail：shenxiaojing2009@163.com

紀 元，女，博士，主任醫(yī)師。E-mail：ji.yuan@zs-hospital.sh.cn