王春華，姚建國

肺淋巴管瘤病11例臨床病理分析

王春華，姚建國

目的探討肺內(nèi)淋巴管瘤病的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷。方法對11例肺內(nèi)淋巴管瘤病的臨床病理資料、HE染色和免疫表型進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果11例患者中男性5例，女性6例，年齡41～79歲，平均58.6歲，中位年齡59歲。病變均發(fā)生于外周肺并與胸膜相關(guān)，表現(xiàn)為胸膜下結(jié)節(jié)，腫瘤直徑0.7～4.2 cm，平均1.4 cm。鏡下見腫瘤細(xì)胞呈迷路樣、吻合狀，襯覆扁平內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺實(shí)質(zhì)內(nèi)蔓延、侵襲，呈多灶性生長，腫瘤大小超過影像學(xué)所見；裂隙周圍間隔內(nèi)散在或多或少的發(fā)育不完全的管壁平滑肌束、膠原及淋巴細(xì)胞；同時可見細(xì)支氣管肺泡增生、微結(jié)節(jié)性平滑肌增生、肉芽腫及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生等繼發(fā)病變；增生肺泡腔內(nèi)常見含鐵血黃素巨噬細(xì)胞。免疫表型：淋巴管內(nèi)皮D2-40及CD31均陽性，TTF-1陰性；平滑肌desmin陽性，HMB-45及Melan-A均陰性。結(jié)論肺內(nèi)淋巴管瘤病是以淋巴管增生彌漫浸潤肺實(shí)質(zhì)為特征的少見病變，需與淋巴管肌瘤病、肺水腫及相關(guān)繼發(fā)病變鑒別；以外周肺結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的局限性淋巴管瘤病手術(shù)治療效果較好。

淋巴管瘤病；肺；診斷；鑒別；病理學(xué)

淋巴管瘤病是以淋巴管異常增生、彌漫浸潤為主要特征的少見淋巴管增生性病變，脾臟病例報(bào)道相對較多[1-2]。肺內(nèi)病變由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)和癥狀，常無法及時診斷，病理學(xué)檢查是目前正確診斷肺淋巴管瘤病的主要手段。由于該病例數(shù)較少，文獻(xiàn)多以個案報(bào)道為主[3-4]，由于肺泡結(jié)構(gòu)的組織學(xué)特點(diǎn)及一些伴隨病變?nèi)缂?xì)支氣管肺泡增生、膠原結(jié)節(jié)、肉芽腫及肺水腫等常干擾診斷，特別是術(shù)中冷凍常無法正確診斷，易誤診。本文現(xiàn)收集11例肺淋巴管瘤病，分析其臨床病理特征、診斷及鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1材料收集2003年7月～2016年10月嘉興市第二醫(yī)院肺切除標(biāo)本2 389例，選取11例淋巴管瘤病。術(shù)后隨訪時間3～77個月，平均28個月，目前患者病情穩(wěn)定，無進(jìn)展跡象。

1.2方法所有手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，標(biāo)記D2-40、CD31、TTF-1、HMB-45、Melan-A、desmin、p63、Syn、CgA均購自深圳深達(dá)公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。用相應(yīng)抗體的已知陽性切片作陽性對照，用PBS代替一抗作陰性對照。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)本組患者男性5例，女性6例，年齡41～79歲，平均58.6歲，中位年齡59歲。臨床癥狀以咳嗽、氣喘及發(fā)熱為主，CT示所有病例均為外周肺胸膜下毛玻璃樣或密度不均的結(jié)節(jié)狀病變。2例伴慢性支氣管炎，2例伴機(jī)化性肺炎，1例伴細(xì)支氣管肺炎，1例伴支氣管擴(kuò)張癥及脾臟、腎臟小囊腫(低密度病灶)。初始病理診斷：淋巴管瘤病3例，脈管瘤2例，膠原纖維結(jié)節(jié)、炎性假瘤、機(jī)化性肺炎、硬化性血管瘤、平滑肌瘤及高分化腺癌各1例，診斷準(zhǔn)確率為27%(3/11)(表1)。

2.2病理檢查

2.2.1眼觀 所有病變均發(fā)生于外周肺并與胸膜相關(guān)，表現(xiàn)為胸膜下結(jié)節(jié)，腫瘤直徑0.7～4.2 cm，平均1.4 cm。切面呈黑褐色，質(zhì)地不均，境界不清，腫塊周圍常有衛(wèi)星灶，病變區(qū)域胸膜表面見黑褐色蚯蚓狀扭曲迂回、擴(kuò)張的淋巴管(圖1)。

2.2.2鏡檢 (1)基本病變呈迷路樣、吻合狀，襯覆扁平內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺實(shí)質(zhì)內(nèi)蔓延、侵襲，呈多灶性生長，范圍明顯超過影像學(xué)檢查所見；裂隙周圍間隔內(nèi)散在或多或少發(fā)育不完全的管壁平滑肌束、膠原及淋巴細(xì)胞，周圍肺泡腔內(nèi)常見吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞(圖2A、B)。(2)繼發(fā)病變：4例伴多灶性微小平滑肌增生結(jié)節(jié)，直徑0.2～0.4 cm，3例伴細(xì)支氣管肺泡上皮顯著增生，其中1例誤診為高分化腺癌(圖2C)，2例伴機(jī)化性肺炎及肉芽腫，伴膠原結(jié)節(jié)及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生(neuroendocrine cell hyperplasia, NECH)各1例。

2.3免疫表型淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞D2-40(圖3A)、CD31均呈陽性；管壁平滑肌desmin呈散在陽性(圖3B)，HMB-45和Melan-A均陰性；p63在增生細(xì)支氣管肺泡的基底細(xì)胞中呈陽性，在肺泡上皮呈陰性(圖3C)；肺泡上皮中TTF-1呈陽性；增生神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞Syn、CgA均呈陽性。

①②A②B②C③A③B③C圖1 肺淋巴管瘤病：胸膜下灰褐色結(jié)節(jié)，形狀不規(guī)則，右半部分胸膜表面見黑褐色蚯蚓狀扭曲迂回、擴(kuò)張的淋巴管 圖2 肺淋巴管瘤病組織特點(diǎn)：A．迷路樣、吻合狀，襯覆扁平內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺實(shí)質(zhì)內(nèi)蔓延侵襲，間隔內(nèi)見發(fā)育不完全的管壁平滑肌束；B．迷路樣腔隙內(nèi)的吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞和斷續(xù)的管壁平滑肌束；C．增生細(xì)支氣管肺泡呈分支狀，內(nèi)襯立方上皮，復(fù)層或假復(fù)層，輕度不典型性(箭頭)，小腺泡圍繞細(xì)支氣管或散在排列，周圍為增生平滑肌包繞(黑五星)，形成浸潤假象 圖3 A．迷路樣、吻合狀裂隙內(nèi)皮細(xì)胞中D2?40呈陽性，間隔可見散在的管壁平滑肌束(黑五星)，EnVision法；B．裂隙間隔內(nèi)的管壁平滑肌中desmin呈散在陽性，EnVision法；C．p63在增生細(xì)支氣管肺泡的基底細(xì)胞中呈陽性，在肺泡上皮中呈陰性(箭頭)，EnVision法

表1 肺淋巴管瘤病的臨床特點(diǎn)

3 討論

肺淋巴管瘤病是以淋巴管復(fù)雜增生并浸潤肺實(shí)質(zhì)、胸膜、縱隔及胸壁為特征的彌漫性病變，可局限于肺內(nèi)或胸腔內(nèi)，也可波及肺外其他組織和器官。發(fā)病年齡分布廣泛，從出生到80歲，青少年以下患者多為淋巴管先天性發(fā)育缺陷的淋巴管異常增生性疾病，近期文獻(xiàn)顯示中老年患者逐漸增多[4-6]。有以下兩種發(fā)病解釋：(1)原來存在的淋巴管先天性發(fā)育缺陷輕微，隨著時間的推移和年齡增長，病變隨之發(fā)展而逐漸顯現(xiàn)；(2)繼發(fā)于肺部慢性感染、手術(shù)及放射等引起的淋巴管阻塞[6]。本組11例中有6例伴明確的慢性肺部疾病，表明中老年成人肺淋巴管瘤病的發(fā)生與肺部基礎(chǔ)疾病有一定關(guān)系，這可能也是檢出率逐年增多的原因。同時，國內(nèi)王仁貴等[7]報(bào)道18例肺淋巴管瘤病患者，其中12例經(jīng)病理證實(shí)，其余6例為影像學(xué)診斷。隨著影像學(xué)技術(shù)敏感度的提高，肺部病變檢出率可能會越來越多，應(yīng)引起重視。

肺淋巴管瘤病表現(xiàn)的彌漫浸潤生長及病程進(jìn)展常導(dǎo)致呼吸衰竭而引起患者死亡，特別是兒童患者病死率高，預(yù)后差[3,8]。預(yù)后的好壞主要取決于病變范圍和治療手段，波及范圍廣的彌漫性病變手術(shù)難以完整切除，預(yù)后較差，對發(fā)生于中老年人的肺內(nèi)局限性病變，手術(shù)治療效果確切[4-6]。本組11例病變手術(shù)治療后隨訪3～77個月，病情穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展跡象，與文獻(xiàn)報(bào)道的手術(shù)治療效果一致。因此，手術(shù)治療的關(guān)鍵主要取決于病變的范圍和可切除性。這不僅要求術(shù)前對病變范圍進(jìn)行有效評估(主要通過影像學(xué))，而且要求病理醫(yī)師在術(shù)中對病變的性質(zhì)、范圍做出準(zhǔn)確的診斷，以保證手術(shù)切除的范圍足夠大。

肺淋巴管瘤病的病理診斷由于病例較少(文獻(xiàn)未見確切的發(fā)病率報(bào)道，本組資料顯示占同期手術(shù)標(biāo)本的0.46%)、診斷經(jīng)驗(yàn)缺乏、伴隨病變干擾、肺泡結(jié)構(gòu)與淋巴管裂隙的相似性(特別是肺水腫時)等，常導(dǎo)致病變被忽略或不能明確診斷，這也與文獻(xiàn)報(bào)道較少有關(guān)[9]。本組11例中正確診斷率只有27%(3/11)，1例因?yàn)槠交≡錾黠@被診斷為平滑肌瘤，1例因?yàn)榧?xì)支氣管肺泡增生顯著而被誤診為高分化腺癌，3例診斷為肺部炎癥性或反應(yīng)性病變，1例伴NECH漏診，提示對該病的認(rèn)識需增加經(jīng)驗(yàn)積累并引起足夠重視。

本組病例的主要組織學(xué)特點(diǎn)：(1)吻合狀復(fù)雜增生的襯覆扁平內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管裂隙自胸膜向肺實(shí)質(zhì)內(nèi)侵襲蔓延，呈多灶性生長；(2)裂隙周圍間隔內(nèi)散在或多或少發(fā)育不完全的管壁平滑肌束、膠原及淋巴細(xì)胞；(3)周圍肺泡腔內(nèi)常見吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞；(4)不同程度地伴一些肺部繼發(fā)病變。病理醫(yī)師只要熟悉淋巴管瘤病的圖像并引起足夠重視，排除繼發(fā)病變的干擾，再輔以D2-40、desmin等免疫組化標(biāo)記染色即可做出正確診斷。

肺淋巴管瘤病需與以下疾病鑒別。(1)淋巴管肌瘤病：主要發(fā)生于育齡婦女，影像學(xué)為肺實(shí)質(zhì)囊性腫塊，組織學(xué)顯示囊性間隔為卵圓形、短梭形平滑肌樣細(xì)胞增生；免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A、ER及PR均呈陽性。(2)淋巴管擴(kuò)張癥：淋巴管阻塞性疾病，原發(fā)性主要見于新生兒，繼發(fā)性常由于手術(shù)、放射、嚴(yán)重感染、腫瘤及損傷等引起淋巴回流受阻；鏡下為淋巴管擴(kuò)張或囊腫，缺乏淋巴管瘤病的復(fù)雜迷路樣、吻合狀增生裂隙。(3)淋巴管瘤：主要發(fā)生于新生兒及兒童，影像學(xué)顯示肺實(shí)質(zhì)內(nèi)境界清楚的低密度單發(fā)病灶；鏡下為淋巴管擴(kuò)張，數(shù)量增加，但缺乏復(fù)雜迷路樣吻合狀增生的淋巴管裂隙，且邊界清楚，擴(kuò)張淋巴管內(nèi)常含有淋巴液和淋巴細(xì)胞巢。(4)毛細(xì)血管瘤：主要發(fā)生于嬰幼兒，影像學(xué)為肺實(shí)質(zhì)低密度腫塊；組織學(xué)顯示緊密排列的薄壁血管，內(nèi)襯內(nèi)皮細(xì)胞，腔內(nèi)含有血液；免疫組化標(biāo)記CD31、CD34均呈陽性，D2-40呈陰性。(5)卡波西肉瘤：對于淋巴管瘤病中局灶表現(xiàn)為卡波西樣血管裂隙增生的病變或卡波西樣淋巴管瘤病[10]，與卡波西肉瘤鑒別尤為重要?？úㄎ魅饬鲋饕娪诔扇朔螌?shí)質(zhì)；常有免疫抑制及相關(guān)流行病史；梭形內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤性(異型性和核分裂象)增生形成血管裂隙；CD31、HHV8免疫組化標(biāo)記均呈陽性。(6)高分化腺癌：肺淋巴管瘤病伴有細(xì)支氣管肺泡顯著增生需與腺癌鑒別。淋巴管瘤病中的細(xì)支氣管肺泡增生多數(shù)呈分支狀腺腔，內(nèi)襯立方上皮，呈復(fù)層或假復(fù)層，輕度不典型性，小腺泡圍繞細(xì)支氣管或散在排列，周圍為增生平滑肌包繞，形成浸潤假象，p63在增生的細(xì)支氣管肺泡中基底層細(xì)胞中呈陽性，在肺泡上皮中呈陰性。另外，對肺水腫樣病變需注意腔隙的內(nèi)襯細(xì)胞形態(tài)，必要時行TTF-1、D2-40等免疫組化標(biāo)記；對伴有平滑肌增生及膠原化的外周肺結(jié)節(jié)狀局限性病變，需注意觀察平滑肌增生的程度及分布范圍，間隔內(nèi)散在斷續(xù)分布的平滑肌束是診斷肺淋巴管瘤病的有用線索。

總之，中老年患者的肺淋巴管瘤病多伴肺部基礎(chǔ)性疾病(或稱為繼發(fā)性淋巴管瘤病)，可以局限于肺內(nèi)，單側(cè)或一個肺葉內(nèi)，影像學(xué)顯示肺外周胸膜下密度不均的結(jié)節(jié)狀病變，臨床表現(xiàn)與其他占位性病變難以區(qū)分，組織學(xué)檢查是唯一可靠的診斷方法。對于局限于肺內(nèi)的淋巴管瘤病，手術(shù)治療效果明確。

[1] 杜 萍，張彩蘭. 成人脾臟多發(fā)性淋巴管瘤1例[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2013,29(10):1157-1158.

[2] 顧春燕，姚建國. 脾臟淋巴管瘤1例[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2006,22(1):18.

[3] Satria M N, Pacheco-Rodriguez G, Moss J. Pulmonary lymphangiomatosis[J]. Lymphat Res Biol, 2011,9(4):191-193.

[4] Lim H, Han J, Kim H K,etal. A rare case of diffuse pulmonary lymphangiomatosis in a middle-aged woman[J]. Korean J Radiol, 2014,15(2):295-299.

[5] Kadakia K C, Patel S M, Yi E S,etal. Diffuse pulmonary lymphangiomatosis[J]. Can Respir J, 2013,20(1):52-54.

[6] Shinohara S, Nakanishi R, Yasuda M,etal. Rapid growing pulmonary cavernous lymphangioma after chronicprocess for ten years[J]. Int J Surg Case Rep, 2016,27:144-146.

[7] 王仁貴，陳孝柏，段永利，等. MSCT直接淋巴管造影在彌漫性肺淋巴管瘤病中的診斷價值[J]. 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2012,28(2):185-189.

[8] Alvarez O A, Kjellin I, Zuppan C W. Thoracic lymphangiomatosis in a child[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2004,26:136-141.

[9] Zhao J, Wu R, Gu Y. Pathology analysis of a rare case of diffuse pulmonary lymphangiomatosis[J]. Ann Transl Med, 2016,4(6):114.

[10] Safi F, Gupta A, Adams D,etal. Kaposiform lymphangiomatosis, a newly characterized vascular anomaly presenting with hemoptysis in an adult woman[J]. Ann Am Thorac Soc, 2014,11(1):92-95.

時間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.018.html

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1001-7399(2017)09-1019-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.018

接受日期：2017-07-06

嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院/嘉興市第二醫(yī)院病理科，嘉興 314000

王春華，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: maoqiu0214@163.com

姚建國，男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，通訊作者。Tel:(0573)82054168，E-mail: yaojg007@163.com