李向陽 侯 林 晏 磊

(1.國家獸用藥品工程技術研究中心,河南洛陽 471003;2.普萊柯生物工程股份有限公司,河南洛陽 471000)

復方磺胺嘧啶混懸液的制備工藝研究

李向陽1，2侯 林1，2晏 磊1，2

(1.國家獸用藥品工程技術研究中心,河南洛陽 471003;2.普萊柯生物工程股份有限公司,河南洛陽 471000)

通過對復方磺胺嘧啶混懸液的輔料及分散工藝進行研究,確定了復方磺胺嘧啶混懸液的制備工藝。選擇0.4%的羧甲基纖維素鈉作為助懸劑;確定了2.5%的檸檬酸鈉作為反絮凝劑;確定了高剪切作為分散工藝,最終確定了復方磺胺嘧啶混懸液的制備工藝。將產品按照質量標準進行檢測,結果符合規(guī)定。

復方磺胺嘧啶;混懸液;制備工藝

磺胺嘧啶（Sulfadiazine，SD）是一種磺胺類化學合成抗菌藥，其抗菌譜廣，化學性質穩(wěn)定，對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、衣原體和某些原蟲有效。甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP）屬于人工合成的二氨基嘧啶類抗菌增效劑，其抗菌譜與磺胺類相似而活性較強。SD通過干擾敏感菌的葉酸代謝而抑制其生長繁殖，TMP通過抑制四氫葉酸的合成從而阻礙敏感菌葉酸代謝和利用[1]。SD與TMP合用時可雙重阻斷葉酸代謝，在增強抗菌作用的同時，可避免耐藥性產生[2]。復方磺胺嘧啶混懸液（Compound Sulfadiazine Suspension）是磺胺嘧啶和甲氧芐啶按5：1比例制成的復方制劑，其抗菌譜擴大、抗菌作用大大增強，獸醫(yī)臨床主要用于防治雞大腸桿菌、沙門氏菌感染，以及淡水魚氣單胞菌、假單胞菌等引起的細菌性疾病[3]。本文就復方磺胺嘧啶混懸液的制備工藝進行了研究，得到質量可靠的產品，保證臨床用藥安全、有效。

1 儀器與材料

1.1 材料

磺胺嘧啶，批號20160901，含量98.2%（以C10H10N4O2S計），山西金源通制藥有限公司；甲氧芐啶，批號20160424，含量99.5%（以C14H18N4O3計），山西金源通制藥有限公司；羧甲基纖維素鈉，安徽山河藥用輔料股份有限公司；甲基纖維素（M-20），國藥集團化學試劑有限公司；失水山梨醇單油酸酯（司盤-80），南京威爾化工有限公司；檸檬酸鈉，湖南華日制藥有限公司；氫氧化鈉，四川金山制藥有限公司。

1.2 儀器設備

IKA-RW20DS25高剪切機，德國IKA公司；JMS-50膠體磨，廊坊正端機械有限公司；AH-100D 高壓均質機，加拿大ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司；UV-P光學顯微鏡，北京和眾視野公司；YP-150SD藥物穩(wěn)定性試驗箱，北京恒泰豐科試驗設備有限公司；waters2695高效液相色譜儀，美國沃特斯公司；pH計，梅特勒-托利多公司。

2 方法與結果

2.1 檢測方法

【含量測定】 照高效液相色譜法測定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以磷酸二氫鉀1.09g與三乙胺0.8g，加水800ml，用磷酸調節(jié)pH至4.0+0.1，加甲醇稀釋至1000ml的溶液為流動相；檢測波長為250nm。理論板數按磺胺嘧啶峰計算應不小于1000。

測定法 磺胺嘧啶 取本品約0.75g，精密稱定，置100ml量瓶中，加1mol/L鹽酸溶液50ml，置超聲浴中超聲15分鐘，冷卻，用1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，離心；精密量取上清液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取磺胺嘧啶對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

甲氧芐啶 取本品0.4g，精密稱定，置50ml量瓶中，加二甲基亞砜25ml，置超聲浴中超聲15min，冷卻，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取經105℃干燥至恒重的甲氧芐啶對照品50mg，置100ml量瓶中，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

【沉降體積比】將混懸液分別裝入50ml具塞量筒中，用力振搖1分鐘，靜置，測混懸物的開始高度H0，3h后測得混懸物的高度H，計算沉降體積比：F=H/H0。

【粘度】 用5mL刻度吸管吸取混懸液5.0ml，豎直令其自然流出，記錄流出5ml所需要的時間。

【分散性】 取混懸液10ml，振搖30s，轉移至玻璃容器中，不得觀察到結塊或沉淀物。

【掛壁】 取混懸液10mL，置10mL安瓿瓶中，密閉后上下振搖3次，靜置2h，觀察安瓿瓶壁，不得有淚狀刮痕。

2.2 處方考察

2.2.1 助懸劑的選擇

為了使復方磺胺嘧啶混懸液擁有良好的懸浮性，避免沉降，需要在混懸液中添加相應的助懸劑，以保證混懸液的粘度、沉降體積比和分散性合格[4]。

選擇的助懸劑有：甲基纖維素M-20、羧甲基纖維素鈉。以沉降體積比、粘度、分散性為評價指標，綜合考慮三種評價指標的結果，優(yōu)選沉降體積比大、粘度小、分散性良好的處方，選擇合適的助懸劑種類及用量。

配制方法：在燒杯中先將適量的助懸劑和純化水混合均勻，加熱至約80℃使其溶脹，然后在攪拌狀態(tài)下放冷至室溫，加入磺胺嘧啶、甲氧芐啶分散均勻，用20%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至10.0即得。不同助懸劑及不同加入量的處方檢測結果見表1。

表1 不同助懸劑種類及不同加入量的檢測結果

試驗結論：由上表試驗結果，甲基纖維素作為助懸劑時，粘度大，沉降體積比小，效果不如羧甲基纖維素鈉；0.4%的羧甲基纖維素鈉粘度較小，沉降體積比較大，因此選為最優(yōu)。

2.2.2 反絮凝劑的選擇

在混懸劑中由于混懸微粒表面游離基團的存在或吸附溶液中的離子而帶有相同電荷的離子，同時反離子分布在它的周圍。反離子在微粒表面或周圍形成吸附層或擴散層，吸附層與擴散層外面正負離子分布均勻外的電位差稱動（zeta）電位[5]。調節(jié)動（zeta）電位的電解質用量大時，可作為反絮凝劑。反絮凝主要用于解決微粒分散體系的物理穩(wěn)定性問題。

為了減小混懸液的表面張力，使混懸液擁有良好的物理穩(wěn)定效果，因此需添加適當的反絮凝劑。選擇的反絮凝劑有：檸檬酸鈉、失水山梨醇單油酸酯（司盤-80）。

以沉降體積比、粘度、分散性為評價指標，綜合考慮三種評價指標的結果，優(yōu)選沉降體積比大、粘度小、分散性良好的處方，選擇合適的反絮凝劑種類及用量。

配制方法：在燒杯中先將適量的助懸劑和純化水混合均勻，加熱至約80℃使其溶脹，然后在攪拌狀態(tài)下放冷至室溫，加入不同的反絮凝劑，然后再加入磺胺嘧啶、甲氧芐啶分散均勻，用20%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至10.0即得。不同反絮凝劑及不同加入量的處方檢測結果見表2。

表2 不同反絮凝劑及不同加入量檢測結果表

試驗結論：由上表試驗結果，檸檬酸鈉作為反絮凝劑時，粘度小，沉降體積較大，與司盤-80相比，用量更小，效果更好。因此選擇2.5%檸檬酸鈉作為反絮凝劑。

2.3 分散工藝對比

混懸液的穩(wěn)定性與其分散工藝有很大的關系。對分散工藝進行考察應從兩個方面入手：一是粒度，根據《中華人民共和國獸藥典》一部附錄，混懸型混懸液粒度應控制在15μm以下，含15～20μm（間有個別20～50μm）者，不應超過10%。選擇用目鏡測微尺在顯微鏡下測定其粒度[3]；二是分散后產品的分散性。分別對3種分散工藝的粒度和分散性進行考察，對比測定結果見表3。

表3 分散工藝考察結果（200ml：磺胺嘧啶80g+甲氧芐啶16g）

測定結果顯示，用高剪切直接分散法制備的混懸液，粒度即可以達到質量標準要求，故選用高剪切分散作為分散工藝。

2.4 制備工藝

準確稱量羧甲基纖維素鈉0.8g，約加80ml純化水，置1000ml燒瓶中，加熱至80℃使其溶脹，攪拌，然后降溫至40℃以下備用。

然后開啟剪切機，在攪拌狀態(tài)下，加入檸檬酸鈉5.0g，攪拌10分鐘，溶解完全后，加入加入磺胺嘧啶80.0g（折純）、甲氧芐啶16.0g（折純），通過高剪切混合均勻。

用20%氫氧化鈉溶液調pH至10.0-10.5，隨著氫氧化鈉溶液加入，混懸液逐漸由粘稠狀變?yōu)橄「酄?，調pH至10.0-10.5。

加水定容至200ml。高剪切混合20分鐘，使完全分散均勻。取樣送檢，檢驗合格后即得。

2.5 檢測結果

按照上述制備工藝制備得到復方磺胺嘧啶混懸液，取樣進行檢測，檢測結果見表4。

表4 復方磺胺嘧啶混懸液檢測結果表

3 結論

混懸劑一般系指不溶性藥物顆粒分散在液體分散介質內形成的不均勻分散的液體制劑。理想的混懸劑應該滿足混懸微粒細微均勻、下沉緩慢、稍加振搖技能均勻分散。加入助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑等穩(wěn)定劑可以增加混懸劑的穩(wěn)定性。

通過試驗，確定了0.4%的羧甲基纖維素鈉為助懸劑；確定了2.5%檸檬酸鈉作為反絮凝劑；確定了復方磺胺嘧啶混懸液的分散工藝為高剪切分散。通過該工藝制備得到的復方磺胺嘧啶混懸液產品符合《復方磺胺嘧啶混懸液質量標準》項下要求。

[1]陳杖榴.獸醫(yī)藥理學（第三版）[M].北京：中國農業(yè)出版社，2009.

[2]錢建中，李寒松，徐學梅，等.兩種復方磺胺嘧啶混懸液在肉雞體內藥動學及生物等效性研究[J].中國家禽，2013，35（13）：20.

[3]中國獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典[S].北京：中國農業(yè)出版社，2015．

[4]張愛英，梁文法.復方磺胺嘧啶合劑配制方法的改進[J].中國藥學雜志，1990，25（1）：54.

[5]劉哲.藥物混懸液的穩(wěn)定性研究[D].天津大學，2014.

李向陽（1982—），實驗師，從事獸藥高新制劑研究。