馬 爽, 張 蕓, 王世富, 張汝敏, 王 雷, 王守君, 吳洪霞

(淄博市中心醫(yī)院，山東 淄博 255036)

2016-11-05

馬爽(1968-)，女(漢族)，山東省淄博市人，副主任醫(yī)師，主要從事重癥感染、呼吸支持等相關(guān)研究。

馬爽 E-mail:icumashuang@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.015

·論著·

碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露對(duì)老年重癥肺炎多重耐藥菌檢出率及預(yù)后的影響

馬 爽, 張 蕓, 王世富, 張汝敏, 王 雷, 王守君, 吳洪霞

(淄博市中心醫(yī)院，山東 淄博 255036)

目的探討碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露對(duì)老年重癥肺炎多重耐藥菌(MDRO)檢出率及預(yù)后的影響。方法回顧性調(diào)查2014年2月—2016年2月某院重癥醫(yī)學(xué)科收治的老年重癥肺炎患者。根據(jù)是否存在碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露分為A組(碳青霉烯暴露組)、B組(非碳青霉烯暴露組)。A組患者再依據(jù)碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露時(shí)間分為2個(gè)亞組，A1組：應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素時(shí)間>7 d的患者；A2組：應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素時(shí)間≤7 d的患者。對(duì)各組患者M(jìn)DRO檢出率、機(jī)械通氣日數(shù)、入住ICU日數(shù)及28 d病死率進(jìn)行比較分析。結(jié)果共納入患者86例，其中男性57例，女性29例；年齡65～92歲，平均年齡(80.12±10.45)歲。A組40例，B組46例；A1組24例，A2組16例。A組MDRO檢出率為65.00%，B組為36.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者比較，A組的機(jī)械通氣日數(shù)、入住ICU日數(shù)、28 d病死率均高于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。A1組的MDRO檢出率為75.00%，高于A2組的43.75%(P<0.05)；A1組的機(jī)械通氣日數(shù)為(7.69±2.22)d，高于A2組的(6.34±1.56)d(P<0.05)；A1、A2組28 d病死率及入住ICU日數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露可增加MDRO感染的發(fā)生，特別是非發(fā)酵菌的定植或感染，且延長(zhǎng)了患者機(jī)械通氣日數(shù)及入住ICU日數(shù)，影響患者預(yù)后。

碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露; 多重耐藥菌; 重癥肺炎; 預(yù)后

[Chin J Infect Control，2017，16(11)：1056-1059]

老年患者基礎(chǔ)疾病多，免疫力下降，易合并感染，且多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)的感染發(fā)病率較高，延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間，增加病死率，增加社會(huì)、家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。怎樣采取預(yù)防控制措施，減少M(fèi)DRO的定植與感染是臨床工作中應(yīng)該重視的問(wèn)題。本文對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露對(duì)老年重癥肺炎患者下呼吸道標(biāo)本MDRO檢出率及預(yù)后的影響進(jìn)行分析，為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物，減少M(fèi)DRO的感染提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年2月—2016年2月某院重癥醫(yī)學(xué)科收治的老年重癥肺炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲；符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；留置人工氣道，行機(jī)械通氣治療；留取到合格的下呼吸道標(biāo)本。排除標(biāo)準(zhǔn)：未能獲取下呼吸道標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)資料；既往MDRO定植患者；既往90 d內(nèi)曾應(yīng)用替加環(huán)素的患者；既往90 d內(nèi)曾入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集 回顧性調(diào)查患者病歷資料，調(diào)查入選患者入科前90 d內(nèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素(包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南等)應(yīng)用情況。根據(jù)是否存在碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露分為A組(碳青霉烯暴露組)、B組(非碳青霉烯暴露組)。A組患者再依據(jù)碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露時(shí)間分為2個(gè)亞組，A1組：應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素時(shí)間>7 d的患者；A2組：應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素時(shí)間≤7 d的患者。記錄入選患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、APACHEⅡ評(píng)分、碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露情況、入科后下呼吸道分泌物細(xì)菌學(xué)資料、機(jī)械通氣日數(shù)、入住ICU日數(shù)及28 d病死率。

1.2.2 標(biāo)本采集及培養(yǎng) 在應(yīng)用抗菌藥物之前，經(jīng)人工氣道在纖支鏡直視下獲取下呼吸道分泌物標(biāo)本。首先行涂片鏡檢，以白細(xì)胞>25個(gè)/低倍鏡視野、 鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)/低倍鏡視野為合格標(biāo)本。標(biāo)本接種和病原菌分離嚴(yán)格按照衛(wèi)生部《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3版)[2]進(jìn)行。采用VITEK 2 Compact全自動(dòng)微生物分析儀及配套試劑進(jìn)行菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)。

1.2.3 MDRO的判定 根據(jù)MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標(biāo)準(zhǔn)定義——國(guó)際專(zhuān)家建議判定[3]。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入患者86例，其中男性57例，女性29例；年齡65～92歲，平均年齡(80.12±10.45)歲。A組40例，B組46例；A1組24例，A2組16例。A、B組患者的性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。A1、A2兩亞組患者性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 MDRO檢出率、機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及28 d病死率比較 MDRO檢出率A組為65.00%，其中鮑曼不動(dòng)桿菌13例、銅綠假單胞菌7例、肺炎克雷伯菌2例、嗜麥芽窄食單胞菌2例、奇異變形桿菌1例、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌1例。另外，合并檢出酵母樣真菌5例。檢出的13例鮑曼不動(dòng)桿菌及7例銅綠假單胞菌均為碳青霉烯類(lèi)耐藥菌。28 d病死率A組為32.50%。MDRO檢出率B組為36.96%，其中鮑曼不動(dòng)桿菌7例，銅綠假單胞菌5例，肺炎克雷伯菌3例，洋蔥伯克霍爾德菌1例，嗜麥芽窄食單胞菌1例，合并檢出酵母樣真菌2例。其中，7例鮑曼不動(dòng)桿菌、1例洋蔥伯克霍爾德菌及3例銅綠假單胞為碳青霉烯類(lèi)耐藥菌。28 d病死率B組為19.57%。兩組患者比較，A組的MDRO檢出率、機(jī)械通氣日數(shù)、入住ICU日數(shù)、28 d病死率均高于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。A1組的MDRO檢出率及機(jī)械通氣日數(shù)均高于A2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。A1、A2組28 d病死率及入住ICU日數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 患者基本情況比較

表2患者M(jìn)DRO檢出率、機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU日數(shù)及28 d病死率比較

Table2Comparison of MDRO isolation rate, mechanical ventilation days, length of stay in ICU, and 28-day mortality in patients

項(xiàng)目A、B組患者比較A組(n=40)B組(n=46)χ2/tPA1、A2組患者比較A組(n=24)B組(n=16)χ2/tPMDRO檢出率(%)65．0036．966．730．00975．0043．754．0000．046機(jī)械通氣日數(shù)(d)7．25±2．045．87±2．252．9630．0047．69±2．226．34±1．562．1010．042入住ICU日數(shù)(d)9．74±3．107．93±3．142．6630．0099．96±2．249．25±3．920．7050．48528d病死率(%)32．5019．574．3330．03733．3331．250．0190．890

3 討論

碳青霉烯類(lèi)抗生素是非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，因抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一，是治療重癥感染“重錘猛擊”策略中重要的“武器”。碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露是指患者既往90 d內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)抗生素，并超過(guò)5 d[4]。由于碳青霉烯類(lèi)抗生素為廣譜抗生素，對(duì)患者個(gè)體生態(tài)產(chǎn)生巨大影響，導(dǎo)致菌群失調(diào)，在抗菌藥物選擇壓力下，篩選或誘導(dǎo)出耐藥菌株，特別是MDRO顯著增加。薛欣盛等[5]報(bào)道呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者M(jìn)DRO感染的發(fā)生與抗菌藥物用量相關(guān)，隨著碳青霉烯類(lèi)抗生素處方量的減少，MDRO鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率降低。翁繩風(fēng)等[6]亦報(bào)道使用碳青霉烯類(lèi)抗生素是老年患者M(jìn)DRO肺部感染的危險(xiǎn)因素之一，且鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率較高。

細(xì)菌在抗菌藥物選擇壓力下通過(guò)多種途徑產(chǎn)生耐藥，例如產(chǎn)生滅活酶、抗菌藥物作用靶位改變、改變細(xì)菌外膜通透性、主動(dòng)泵出系統(tǒng)以及產(chǎn)生生物被膜等。細(xì)菌暴露于碳青霉烯類(lèi)抗生素后，產(chǎn)生對(duì)該類(lèi)抗生素多重機(jī)制的耐藥并與其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等抗菌藥物產(chǎn)生廣泛的交叉耐藥[7-9]。碳青霉烯酶，包括A、B、D類(lèi)。其中B類(lèi)碳青霉烯酶為金屬β-內(nèi)酰胺酶(metallo-β-lactamase， MBL)，可被金屬螯合劑(EDTA)所抑制，由染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子介導(dǎo)。MBL底物譜廣，不僅耐受β-內(nèi)酰胺酶抑制劑而且水解能力強(qiáng)，能有效水解除氨曲南以外的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，是目前已知的最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶；另外，碳青霉烯類(lèi)抗生素的結(jié)合位點(diǎn)PBPs基因發(fā)生變異而導(dǎo)致蛋白改變、產(chǎn)ESBLs酶或高產(chǎn)AmpC酶聯(lián)合外膜孔蛋白缺失或減少，主動(dòng)外排系統(tǒng)以及生物膜的形成等，均可導(dǎo)致對(duì)碳青霉烯類(lèi)及其他種類(lèi)抗生素的交叉耐藥。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，ICU病房的患者使用美羅培南和亞胺培南/西司他丁單藥經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重感染后，可發(fā)生以嗜麥芽窄食單胞菌及銅綠假單胞菌為主的非發(fā)酵革蘭陰性菌、以表皮葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為主的革蘭陽(yáng)性菌感染及以假絲酵母菌為主的真菌感染。并且，碳青霉烯類(lèi)抗生素的應(yīng)用是銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌非發(fā)酵菌等耐藥的主要風(fēng)險(xiǎn)因子[10-13]。

本研究顯示碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露可增加MDRO的檢出率，A組MDRO檢出率高于B組，菌種以非發(fā)酵菌為主，主要為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等，與以上文獻(xiàn)報(bào)道一致，導(dǎo)致機(jī)械通氣日數(shù)、入住ICU日數(shù)延長(zhǎng)，28 d病死率升高。另外，亞組分析結(jié)果提示，隨著碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，MDRO檢出率隨之增加，機(jī)械通氣日數(shù)延長(zhǎng)。因此，重癥感染初始應(yīng)用廣譜的抗菌藥物“重錘猛擊”，但應(yīng)及時(shí)根據(jù)微生物檢測(cè)結(jié)果降階梯治療。暴露時(shí)間越長(zhǎng)，意味著暴露量越大，MDRO感染發(fā)病率越高。因此，應(yīng)結(jié)合患者感染部位、病原微生物結(jié)果、影像學(xué)特點(diǎn)，正確規(guī)范的應(yīng)用抗菌藥物，防止碳青霉烯類(lèi)廣譜抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致MDRO的定植或感染，影響患者預(yù)后，特別是對(duì)于免疫力下降或受損的特殊人群，尤應(yīng)關(guān)注。但是，本研究亞組分析顯示碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露時(shí)間對(duì)患者入住ICU日數(shù)及28 d病死率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮有以下原因：患者高齡、基礎(chǔ)疾病多等均可影響入住ICU的日數(shù)，并影響預(yù)后。另外，因樣本量偏少，且本組入選病例抗菌藥物暴露以抗革蘭陰性桿菌為主，部分病例碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露，故本文未涉及其他抗菌藥物對(duì)耐藥菌檢出率的影響。仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)探究。

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Effectofcarbapenemexposureonisolationrateofmultidrug-resistantorganismsandprognosisofelderlypatientswithseverepneumonia

MAShuang,ZHANGYun,WANGShi-fu,ZHANGRu-min,WANGLei,WANGShou-jun,WUHong-xia
(CentralHospitalofZibo,Zibo255036,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of carbapenem exposure on isolation rate of multidrug-resistant organisms(MDROs) and prognosis of elderly patients with severe pneumonia.MethodsElderly patients with severe pneumonia and admitted to the intensive care unit in a hospital between February 2014 and February 2016 were investigated retrospectively. According to whether there was carbapenem exposure, patients were divided into group A(carbapenem exposure group) and group B(carbapenem non-exposure group). Patients in group A were subdivided into two subgroups according to exposure time of carbapenems, group A1

carbapenems for>7 days, group A2 received carbapenems for ≤7 days. The isolation rates of MDROs, mechanical ventilation days, length of stay in ICU, and 28-day mortality among groups were compared and analyzed.ResultsA total of 86 patients were enrolled in the investigation, 57 were males and 29 were females; the average age was(80.12+10.45) years (range: 65-92 years). There were 40 cases in group A, 46 in group B; 24 cases in group A1, and 16 in group A2. The isolation rates of MDROs in group A and group B were 65.00% and 36.96% respectively, difference was statistically significant(P<0.05)；Comparison between two groups of patients revealed that mechanical ventilation days, length of stay in ICU, and 28-day mortality in group A were all higher than group B, difference was statistically significant(allP<0.05)；the isolation rates of MDROs in group A1 was higher than group A2 (75.00% vs 43.75%,P<0.05); mechanical ventilation days of group A1 was higher than group A2 ([7.69±2.22]d vs [6.34±1.56]d,P<0.05)；28-day mortality and length of stay in ICU between group A1 and A2 were not significantly different(bothP>0.05).ConclusionCarbapenem exposure can increase the occurrence of MDRO infection, especially the non-fermentative bacterial colonization or infection, and prolong the mechanical ventilation days and length of stay in ICU, thus affect the prognosis of patients.

carbapenem exposure; multidrug-resistant organism; severe pneumonia; prognosis

R181.3+2 R563.1

A

1671-9638(2017)11-1056-04

(本文編輯：陳玉華)