王麗瑋 徐浩翔 崔盤根

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

結(jié)節(jié)性紅斑的診療進(jìn)展

王麗瑋 徐浩翔 崔盤根

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

結(jié)節(jié)性紅斑（erythema nodosum，EN）是一種皮下脂肪小葉間的急性、非特異性、炎癥性皮膚病，典型表現(xiàn)為發(fā)生于脛前、紅色或紫紅色伴疼痛的皮下結(jié)節(jié)［1］。在不同年齡、性別、種族的人群中均可出現(xiàn)EN。EN病因復(fù)雜，約半數(shù)以上EN患者為特發(fā)性（或皮膚型），病因不明，另一些患者可由多種因素引起，主要包括感染、免疫性和（或）炎癥性疾病、腫瘤、藥物、妊娠等［2-5］。EN可為一種獨(dú)立的皮膚病（特發(fā)性），也可為其他疾病的皮膚表現(xiàn)，現(xiàn)將EN的診療進(jìn)展綜述如下。

一、特發(fā)性EN

1.臨床及病理表現(xiàn)：特發(fā)性EN發(fā)病高峰為15～40歲，女性好發(fā)，男女發(fā)病比例為1∶4～1∶5，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性型及慢性型。急性型較為常見，呈自限性，但易復(fù)發(fā)，發(fā)病前1～3周患者常出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，如低熱、乏力、肌肉酸痛、咽痛、關(guān)節(jié)痛等，部分患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)；典型皮損為成批出現(xiàn)的伴壓痛的紅色或紫紅色結(jié)節(jié)，好發(fā)于小腿伸側(cè)，多對稱分布，其次為大腿、前臂伸側(cè)，偶可累及軀干、頸部和面部；自然病程為3～6周，之后緩慢消退，愈后不留瘢痕。慢性型較少見，典型皮損為游走性或離心性擴(kuò)展的結(jié)節(jié)，皮損可互相融合形成大的斑塊，多為單側(cè)，雙側(cè)者不對稱，好發(fā)于下肢，面部、軀干、眼部等偶見，皮損疼痛不明顯，常無全身癥狀，多數(shù)患者為特發(fā)性，病程可長達(dá)數(shù)月或數(shù)年。典型病理改變?yōu)樾∪~間隔性脂膜炎，急性型EN早期為急性炎癥改變，纖維間隔水腫，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管周有炎癥細(xì)胞浸潤，排列成花簇狀，浸潤細(xì)胞主要是中性粒細(xì)胞，隨著疾病發(fā)展，淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞取代中性粒細(xì)胞，進(jìn)一步發(fā)展形成肉芽腫，有時(shí)可見Miescher放射狀肉芽腫特征性表現(xiàn)，但對本病不具有診斷意義。慢性型EN病理改變與急性型EN后期改變相似，但肉芽腫浸潤更明顯。

2.診斷：根據(jù)患者病史和典型表現(xiàn)，特發(fā)性EN診斷不難，部分患者需要進(jìn)行生化指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)等相關(guān)檢查等。本病需要與Bazin硬紅斑、血栓閉塞性脈管炎、皮膚型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性脂膜炎等多種疾病鑒別。

3.治療：主要是對癥、支持治療，包括臥床休息、適當(dāng)活動(dòng)，皮損疼痛明顯時(shí)口服非甾體類抗炎藥（NSAIDs），使用時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問患者藥物過敏史、既往治療史等，因該類藥有誘發(fā)EN的風(fēng)險(xiǎn)。NSAIDs可緩解疼痛，并通過抑制環(huán)氧合酶的形成減少炎癥反應(yīng)，抑制前列腺素生成，同時(shí)，NSAIDs可影響T細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可能有助于緩解EN［6］。有報(bào)道使用吲哚美辛100～150 mg/d治療EN有效，也有報(bào)道使用萘普生1 000 mg/d，持續(xù)2 ～ 3周治療有效［7］。NSAIDs為FDA認(rèn)證的C類藥物，一般不推薦用于妊娠期。對于抗炎治療2～4周后未改善的難治患者，可予碘化鉀每日900 mg，其確切機(jī)制尚不清楚，推測可能原因是碘化鉀引起肥大細(xì)胞釋放肝素，肝素有助于降低遲發(fā)型超敏反應(yīng)，也有研究顯示碘化鉀可抑制中性粒細(xì)胞的趨化性，進(jìn)而調(diào)節(jié)EN涉及的免疫反應(yīng)［8］。但FDA認(rèn)為碘化鉀是妊娠期D類藥物，易穿過胎盤引起胎兒甲狀腺功能減退，因此禁止在妊娠期尤其是孕早期使用［9］。有學(xué)者將治療EN的藥物按其有效性的證據(jù)強(qiáng)度歸納總結(jié)如下［1，10］：一線治療藥物為NSAIDs和碘化鉀；二線藥物包括糖皮質(zhì)激素（包括局部注射和系統(tǒng)使用）、秋水仙堿和羥氯喹；三線藥物主要是氨苯砜、霉酚酸酯、沙利度胺和生物制劑如英夫利西單抗等。需要注意的是，上述藥物的證據(jù)多數(shù)來源于病例報(bào)道。

二、感染相關(guān)性EN

1.鏈球菌感染：EN發(fā)生前2～3周常出現(xiàn)無癥狀鏈球菌性咽炎，咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)常為B型鏈球菌，抗鏈球菌溶血素“O”檢查和（或）咽拭子培養(yǎng)物PCR檢測可發(fā)現(xiàn)鏈球菌感染的證據(jù)，有學(xué)者建議采用PCR檢測代替鏈球菌相關(guān)的其他血清學(xué)檢查［11］。EN患者出現(xiàn)急性咽炎、有明顯發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比例明顯升高和（或）抗鏈球菌溶血素“O”檢查陽性時(shí)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類抗生素治療1～3周，可縮短EN的病程［12］。

2.結(jié)核分枝桿菌感染：結(jié)核桿菌引起的EN好發(fā)于女性［13］，皮損表現(xiàn)無特殊，多在接觸活動(dòng)性原發(fā)性結(jié)核患者后30 d內(nèi)出現(xiàn)［14］，可伴發(fā)熱、乏力、下肢水腫等全身癥狀。當(dāng)懷疑EN與結(jié)核相關(guān)時(shí)，需要進(jìn)一步進(jìn)行皮膚結(jié)核菌素（PPD）試驗(yàn)、胸部X片、痰液抗酸染色、血清抗結(jié)核抗體、組織或分泌物結(jié)核菌培養(yǎng)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）等檢查。PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性的EN患者，即使缺乏結(jié)核感染的特異性證據(jù)，也應(yīng)早期抗結(jié)核治療，可以選擇的藥物主要包括異煙肼、利福平、利福噴汀、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，常聯(lián)合使用2～4種藥物，總療程6～12個(gè)月，在最初治療的1～2個(gè)月內(nèi)，部分患者皮損會(huì)增多，應(yīng)堅(jiān)持治療直至皮損消退、全部療程結(jié)束［15］。

3.麻風(fēng)分枝桿菌感染：瘤型（LL）或界限類偏瘤型（BL）麻風(fēng)患者常出現(xiàn)EN，平均發(fā)生率分別為15.4%和4.1%［16］。除表現(xiàn)為EN外，還可伴有多個(gè)器官受累，如關(guān)節(jié)腫痛、肝脾腫大等。當(dāng)懷疑因麻風(fēng)分枝桿菌引起的EN時(shí)，可通過皮屑、淋巴結(jié)、鼻腔分泌物及組織液涂片查找麻風(fēng)分枝桿菌，并對皮損進(jìn)行活檢。新鮮皮膚組織標(biāo)本和組織液涂片可用于PCR檢測麻風(fēng)分枝桿菌DNA；組胺試驗(yàn)、毛果蕓香堿試驗(yàn)和Mitsuda試驗(yàn)均有助于診斷及協(xié)助判斷預(yù)后，但目前開展較少。麻風(fēng)相關(guān)的EN病程遷延，容易復(fù)發(fā)。麻風(fēng)分枝桿菌引起的EN應(yīng)抗麻風(fēng)治療并聯(lián)合其他藥物，其中沙利度胺效果肯定，一般予100～200 mg/d，有學(xué)者對比每日100 mg與300 mg的療效，發(fā)現(xiàn)第1周時(shí)治療效果相近，但在第7周時(shí)低劑量組易復(fù)發(fā)［17］。低劑量氯法齊明可減少EN的發(fā)生頻率和發(fā)生程度，但起效較慢。雷公藤多用于重度EN及沙利度胺治療無效的病例［18］。

4.其他分枝桿菌感染：游泳池肉芽腫等分枝桿菌感染也會(huì)出現(xiàn)類似EN的皮損［19］，其病理改變?yōu)樾∪~性和間隔性脂膜炎，可伴有中性粒細(xì)胞形成的膿腫，抗酸染色和組織培養(yǎng)陽性，為確定治療方案需要進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)等檢查。治療方面主要是抗感染治療，必要時(shí)選擇特發(fā)性EN的治療藥物［20］。

5.真菌感染：組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病等系統(tǒng)性真菌感染者中約5%的患者會(huì)出現(xiàn)EN，常在肺門淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎等系統(tǒng)性感染癥狀出現(xiàn)前1～2周發(fā)生。須毛癬菌、申克孢子絲菌等真菌感染皮膚也能引起EN［21-23］，真菌感染相關(guān)的EN常伴系統(tǒng)癥狀，病理改變無特殊，診斷難度較大，需要結(jié)合患者的病史、檢查等綜合分析才能確診，抗真菌治療后EN可消退。

6.其他：感染人免疫缺陷病毒等［2］的患者也可出現(xiàn)EN，但發(fā)生率很低，發(fā)生機(jī)制仍不清楚，這些疾病與EN之間是偶然并發(fā)，還是有必然聯(lián)系，目前尚無定論。

三、免疫和炎癥性疾病相關(guān)性EN

1.Behcet病：本病皮膚表現(xiàn)多樣，包括丘疹、膿皰、可觸及性紫癜和EN等，其中EN發(fā)生率為3.3%［24］，部分患者EN可與無菌性毛囊炎同時(shí)存在。女性Behcet病患者的EN皮損好發(fā)于小腿、臀部和面頸部。大部分患者伴發(fā)的EN可隨Behcet病的控制而逐漸緩解，若無改善則加強(qiáng)對癥治療（見特發(fā)性EN的治療）。

2.炎癥性腸?。褐饕–rohn病和潰瘍性結(jié)腸炎，該類疾病患者腸外表現(xiàn)的發(fā)生率為6%～47%［25］，其中女性Crohn病患者更易合并皮損。目前認(rèn)為，EN為腸病的反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)，可能與該類患者體內(nèi)存在免疫異常相關(guān)［26］。炎癥性腸病患者EN的皮膚表現(xiàn)、病理改變與特發(fā)性EN比較無明顯差異，但患者多伴消化道癥狀，表現(xiàn)為持續(xù)反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴里急后痛，病程遷延4周以上，需行結(jié)腸鏡檢查及多點(diǎn)病變腸段活檢，并排除腸結(jié)核，有時(shí)EN的發(fā)生與口服柳氮磺吡啶相關(guān)。治療腸病有效時(shí)皮損?？呻S之緩解。此外，腸病相關(guān)性皮病-關(guān)節(jié)炎綜合征（bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome）患者也會(huì)有EN皮損表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在腸吻合術(shù)后1～6年，伴血清病樣全身癥狀，EN皮損的病理改變是非瘢痕性間隔性脂膜炎，主要通過手術(shù)治療原發(fā)病，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可快速緩解皮膚及關(guān)節(jié)癥狀，口服抗生素可有效改善病情，皮損可隨之改善。

3.結(jié)締組織病：部分結(jié)締組織病患者可出現(xiàn)EN皮損。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者出現(xiàn)EN損害少見，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為1.77%，發(fā)生機(jī)制可能與自身免疫異常導(dǎo)致血管炎性損傷有關(guān)［27］。有學(xué)者認(rèn)為，出現(xiàn)EN皮損并伴有SLE相關(guān)的免疫學(xué)異常，可能提示為特殊類型的紅斑狼瘡，這些患者EN皮損無特殊性，病理可見間隔性脂膜炎表現(xiàn)，有時(shí)可見血管炎改變。干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎患者偶可出現(xiàn)EN損害［28］。原發(fā)病控制后，EN可隨之消退。

4.結(jié)節(jié)?。罕静∨R床過程表現(xiàn)多樣，分為急性、亞急性和慢性。急性結(jié)節(jié)病又稱為Lofgren綜合征，臨床少見，主要表現(xiàn)為雙肺門淋巴結(jié)腫大、急性多關(guān)節(jié)炎和EN，常伴發(fā)熱、肌肉痛等，有自限性，病程約6～8周。亞急性和慢性結(jié)節(jié)病患者中，20%～35%的患者出現(xiàn)皮膚損害［29］，多在發(fā)病早期，皮膚表現(xiàn)呈多樣性，主要分為特異性（肉芽腫）和非特異性兩類，EN是最常見的非特異性皮損［30］。女性好發(fā)，常伴疼痛，出現(xiàn)EN的患者均有雙側(cè)肺門淋巴結(jié)或縱隔淋巴結(jié)腫大。胸部放射線檢查可見肺門和（或）氣管旁淋巴結(jié)腫大，伴或不伴肺部浸潤。結(jié)節(jié)病為排他性診斷，皮損需取組織病理學(xué)檢查，結(jié)節(jié)病引起的EN呈肉芽腫性間隔性脂膜炎，同時(shí)應(yīng)排除可導(dǎo)致肉芽腫性炎癥的感染性疾病，進(jìn)行抗酸染色和真菌培養(yǎng)，必要時(shí)進(jìn)行組織培養(yǎng)。30%～50%的結(jié)節(jié)病患者可自行緩解，需治療時(shí)首選糖皮質(zhì)激素，治療有效后患者的皮損可隨之消失。

5.Sweet綜合征：12%～17%的Sweet綜合征患者下肢出現(xiàn)EN損害［31］，還有部分患者有眼部、關(guān)節(jié)、肝腎等皮外損害。有學(xué)者認(rèn)為，Sweet綜合征典型的水腫性斑塊與EN表現(xiàn)屬于嗜中性皮病譜中的不同疾病，只是中性粒細(xì)胞在皮膚中浸潤的深度不同，故兩種疾病可以同時(shí)發(fā)生［32］。還有學(xué)者提出Sweet綜合征患者出現(xiàn)的EN可命名為Sweet樣脂膜炎或皮下型Sweet綜合征［33］。診斷主要根據(jù)EN皮損特點(diǎn)、好發(fā)部位結(jié)合患者典型Sweet綜合征表現(xiàn)。在治療方面，無論是Sweet綜合征出現(xiàn)EN皮損，還是Sweet綜合征合并EN，首選病因治療，若無明確原因，可選擇糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等［34］。

四、惡性腫瘤

腫瘤與EN之間的關(guān)系尚不清楚，以成人Hodgkin淋巴瘤和白血病患者最易出現(xiàn)EN，兒童患者少見。La Spina等［35］認(rèn)為，腫瘤患者出現(xiàn)EN是一種非特異性的皮膚表現(xiàn)。Sullivan等［36］認(rèn)為EN是腫瘤的標(biāo)志，腫瘤患者的EN皮損表現(xiàn)和組織病理改變與特發(fā)性EN相同，當(dāng)患者出現(xiàn)EN皮損并排除其他相關(guān)因素后可診斷，當(dāng)腫瘤得到有效治療后，EN隨之改善。

五、藥物

約占全部EN患者的5%～15%，發(fā)病機(jī)制可能是機(jī)體形成了免疫復(fù)合物或出現(xiàn)Ⅳ型超敏反應(yīng)［5］。患者在使用可疑藥物數(shù)天至數(shù)年后出現(xiàn)的EN與特發(fā)性EN相同，但可伴黏膜受累和全身不適，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛?？梢餎N的藥物主要包括抗生素、避孕藥和非甾體類抗炎藥（NASID）等。藥物誘發(fā)的EN組織病理改變?yōu)樾∪~間隔性脂膜炎，可見明顯的Miescher肉芽腫。診斷藥物性EN需要結(jié)合患者可疑用藥史和典型皮損，停用可疑藥物后皮損可自行緩解或易于控制［37］。

六、妊娠

一項(xiàng)對129例EN患者的研究發(fā)現(xiàn)，5例（4.6%）為妊娠期發(fā)?。?］。與妊娠中后期相比，妊娠前3個(gè)月容易出現(xiàn)EN，妊娠期EN與特發(fā)性EN的臨床表現(xiàn)和病理特征相同。妊娠期EN的治療應(yīng)首先選擇非藥物治療，如臥床休息和彈力繃帶，若療效不佳，需在權(quán)衡利弊的情況下慎重選擇藥物［9］。

七、其他

有報(bào)道，肉芽腫性乳腺炎［38］等患者也會(huì)出現(xiàn)EN，但發(fā)生率很低，且發(fā)生機(jī)制仍不清楚。

八、結(jié)語

EN病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制多樣，可為一種獨(dú)立的皮膚?。ㄌ匕l(fā)性），也可為其他疾病的皮膚表現(xiàn)，需要根據(jù)病史、表現(xiàn)及相關(guān)檢查綜合診斷，然后在此基礎(chǔ)上確定個(gè)體化的治療方案，見圖1。在治療過程中，需要注意：①NSAID、鹵素類藥物可引起EN，但NSAID及碘化鉀治療EN有效，其原因尚不清楚；②感染相關(guān)的EN不代表患者存在活動(dòng)性感染灶，故抗生素類藥物并非常規(guī)使用；③部分患者需系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療EN時(shí)，應(yīng)首先排除感染、惡性腫瘤等；④治療Behcet病相關(guān)的EN時(shí)，秋水仙堿效果好；⑤繼發(fā)于炎癥性腸病的EN患者應(yīng)避免使用NSAID，以免加重基礎(chǔ)疾病或降低治療效果；⑥去除病因、控制原發(fā)疾病是治療非特發(fā)性EN的關(guān)鍵。

圖1 結(jié)節(jié)性紅斑（EN）的診斷流程圖 HCG：人絨毛膜促性腺激素；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；NSAID：非甾體類抗炎藥

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2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)-歐萊雅中國人健康皮膚/毛發(fā)研究項(xiàng)目申報(bào)通知

“中華醫(yī)學(xué)會(huì)-歐萊雅中國人健康皮膚/毛發(fā)研究項(xiàng)目”由中華醫(yī)學(xué)會(huì)與歐萊雅法國研發(fā)和創(chuàng)新中心于2003年共同啟動(dòng)，目的是支持中國人健康皮膚及毛發(fā)方面的科學(xué)研究。2018年項(xiàng)目的宣傳口號是“美麗環(huán)境，美麗發(fā)膚，美麗人生！”，研究主題是“環(huán)境變化與皮膚/毛發(fā)健康”，申報(bào)課題研究周期為一至兩年，申報(bào)截止日期是2017年3月17日，資助經(jīng)費(fèi)總額人民幣90萬元。有關(guān)申報(bào)詳情請登陸中華醫(yī)學(xué)會(huì)網(wǎng)站，點(diǎn)擊“科技評審”之“中華醫(yī)學(xué)會(huì)-歐萊雅項(xiàng)目”查詢。中華醫(yī)學(xué)會(huì)將組織中法專家根據(jù)課題的研究價(jià)值、科學(xué)性、創(chuàng)新性和可行性進(jìn)行評審。聯(lián)系方式：中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技評審部張利平，010-85158573，13641392966。

徐浩翔，Email：xbpipi@163.com；崔盤根，Email：cuipangen@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.020

2016-12-05）

（本文編輯：尚淑賢）