古燦基+何麗萍+何藝施

【摘要】 目的 探討乙型肝炎病毒（HBV）感染對(duì)乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響。方法 742例乳腺癌患者， 將患者按照乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性和陰性進(jìn)行分組， 分為HBsAg陽(yáng)性組（95例）和HBsAg陰性組（647例）。比較兩組患者中肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的差異。結(jié)果 HBsAg陽(yáng)性組和HBsAg陰性組的年齡、乳腺癌分期、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。742例乳腺癌患者中有76例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移， 肝轉(zhuǎn)移率為10.2%， 其中HBsAg陽(yáng)性組肝轉(zhuǎn)移4例， 肝轉(zhuǎn)移率為4.2%（4/95）；HBsAg陰性組肝轉(zhuǎn)移72例， 肝轉(zhuǎn)移率11.1%（72/647）；兩組患者肝轉(zhuǎn)移率比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.312，P=0.038<0.05）。結(jié)論 HBsAg陽(yáng)性乳腺癌患者的肝轉(zhuǎn)移幾率低于陰性者。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；肝轉(zhuǎn)移；乙型肝炎病毒

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.29.015

中國(guó)惡性腫瘤死亡發(fā)病率高于世界平均水平， 乳腺癌現(xiàn)已成為我國(guó)城市婦女發(fā)病率第一的惡性腫瘤， 年發(fā)病近30萬(wàn)例[1]。通過(guò)近年來(lái)全球醫(yī)學(xué)界的不斷努力， 乳腺癌的治療效果得到巨大提升， 但乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍嚴(yán)重威脅乳腺癌患者的生存。我國(guó)為世界慢性乙型肝炎第一大國(guó)， 約有1.2億以上人口呈病毒感染或發(fā)病狀態(tài)[2]， 乳腺癌患者中感染HBV的占比不低。本文對(duì)2006年1月～2012年1月收治的742例乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析， 探討HBV感染對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的影響， 并研究各項(xiàng)相關(guān)因素對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的影響。詳細(xì)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2006年1月～2012年1月本院收治的乳腺癌患者877例， 排除失訪135例， 其余根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟-美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC/AJCC）2009分期標(biāo)準(zhǔn)共篩選TxNxM0的乳腺癌患者742例， 且均按美國(guó)綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)中心（NCCN）指南完成規(guī)范化治療。將患者按照HBsAg陽(yáng)性和陰性進(jìn)行分組， 分為HBsAg陽(yáng)性組（95例）和HBsAg陰性組（647例）。HBsAg陽(yáng)性組患者平均年齡（47.91±11.32）歲。HBsAg陰性組患者平均年齡（51.13±12.12）歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 記錄兩組患者年齡、性別、臨床分期、血紅蛋白、肝功能、乙型肝炎兩對(duì)半、乳腺癌類(lèi)型、免疫組化情況。通過(guò)電話(huà)隨訪記錄患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。對(duì)比 HBsAg陽(yáng)性組和 HBsAg陰性組的肝轉(zhuǎn)移率。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組臨床病理資料比較 HBsAg陽(yáng)性組和HBsAg陰性組的年齡、乳腺癌分期、ER、PR及HER-2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組乳腺癌肝轉(zhuǎn)移情況比較 742例乳腺癌患者中有76例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移， 肝轉(zhuǎn)移率為10.2%， 其中HBsAg陽(yáng)性組肝轉(zhuǎn)移4例， 肝轉(zhuǎn)移率為4.2%（4/95）；HBsAg陰性組肝轉(zhuǎn)移72例， 肝轉(zhuǎn)移率11.1%（72/647）；兩組患者肝轉(zhuǎn)移率比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.312， P=0.038<0.05）。

3 討論

目前關(guān)于HBV感染與惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的研究主要集中在腹腔中的臟器惡性腫瘤， 如結(jié)腸癌、胰腺癌等， 其與肝臟位置相鄰， 對(duì)肝轉(zhuǎn)移的分析可能存在一定的影響。乳腺癌為體腔外器官， 是相對(duì)較好的研究對(duì)象， 而且目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)相關(guān)研究成果呈現(xiàn)。本研究顯示， 乳腺癌患者中HBsAg陽(yáng)性組的肝轉(zhuǎn)移率低于HBsAg陰性組（P<0.05）， 即肝轉(zhuǎn)移在HBV感染的乳腺癌患者中較少發(fā)生。

綜合此前結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域?qū)BV感染與肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究， 主要可能原因有：①合并HBV感染時(shí)， 免疫應(yīng)答主要由細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CD8+）介導(dǎo)。CD8+可殺滅無(wú)抗原性異樣細(xì)胞， 如飄浮在肝竇內(nèi)的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞[3]。②HBV病毒的復(fù)制能增加細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的殺傷， 同時(shí)引起腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）等細(xì)胞因子， 增強(qiáng)抗腫瘤作用[4]。③肝臟微環(huán)境阻礙轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞定植生長(zhǎng)， 微環(huán)境時(shí)腫瘤在其發(fā)生過(guò)程中所處的內(nèi)環(huán)境由許多基質(zhì)細(xì)胞組成， 包括免疫炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和一些血管細(xì)胞等。HBV感染引起肝臟纖維化， 肝臟小血管扭曲變形， 肝血流量減少， 使達(dá)到肝臟的癌細(xì)胞減少[5]。一個(gè)針對(duì)臺(tái)灣地區(qū)肝硬化對(duì)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的影響研究就提示了肝硬化組的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于非肝硬化組[6]。④基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）兩者的平衡對(duì)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移起到關(guān)鍵作用。通過(guò)產(chǎn)生和釋放MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜能促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移[7]， 而HBV感染卻能打破此平衡， 減緩轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞侵犯[5]。⑤大量Kupffer細(xì)胞固定在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上， 對(duì)腫瘤細(xì)胞有吞噬作用[8]。當(dāng)HBV感染時(shí)， 能激活Kupffer細(xì)胞分泌炎癥和趨化因子， 激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）， 對(duì)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞起到殺滅作用。同時(shí)巨噬細(xì)胞在其刺激下對(duì)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞具有吞噬作用， 并釋放出干擾素， 起到抗腫瘤的作用。有研究表明Kupffer細(xì)胞有消滅或減弱抗原性的作用可促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性肝癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)直接刺激產(chǎn)生白介素-6（IL-6）。IL-6有較強(qiáng)的促進(jìn)貯脂細(xì)胞（FSC）增殖的作用， 使肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的總量合成增加。還促進(jìn)α-巨球蛋白的表達(dá)， 抑制膠原酶活性， 導(dǎo)致肝內(nèi)膠原沉積， 從而抑制轉(zhuǎn)移癌的形成[9]。endprint

本次研究顯示， HBsAg陽(yáng)性組的肝轉(zhuǎn)移率明顯減少， 證明乳腺癌作為常見(jiàn)的惡性腫瘤， 與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移一樣， 具有惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移受HBV感染影響的特性。目前針對(duì)乳腺癌的免疫治療研究正在如火如荼的進(jìn)行， HBV感染引起的肝轉(zhuǎn)移率下降的原因主要在于肝臟微環(huán)境中免疫激活所引起的腫瘤殺滅作用。其中所涉及的腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官的微環(huán)境、炎癥趨化因子， Kupffer細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的激活等都對(duì)研究乳腺癌免疫治療并進(jìn)行積極干預(yù)具有很大的提示與指向作用[10]。同時(shí)對(duì)于HBsAg陰性的乳腺癌高?；颊吒鼞?yīng)加大對(duì)肝轉(zhuǎn)移的檢測(cè)力度， 爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)早治療， 以期更好延長(zhǎng)晚期患者的壽命。本次研究未能就肝轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行研究， 將在后續(xù)的研究中繼續(xù)完善。

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[收稿日期：2017-07-05]endprint