魏標(biāo)松++李濤

[摘要]目的 探討阿托伐他汀鈣片強(qiáng)化治療急性腦梗死的臨床效果。方法 收集2013年5月～2015年6月在我科住院的急性腦梗死患者92例，隨機(jī)分成觀察組46例和對(duì)照組46例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組給予40 mg阿托伐他汀鈣片，對(duì)照組給予20 mg阿托伐他汀鈣片，根據(jù)NIHSS量表評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果 兩組患者治療后14 d、3個(gè)月的C-反應(yīng)蛋白，總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均較治療前顯著下降，而觀察組的下降水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者治療后的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均較治療前升高，且觀察組的升高水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后1、3、6、12個(gè)月的NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的總體治療有效率（95.65%）高于對(duì)照組（78.26%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%，對(duì)照組為13.04%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 強(qiáng)化阿托伐他汀鈣片治療急性腦梗死的效果確切，能減輕炎癥反應(yīng)和快速降低血脂水平，可以改善預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]阿托伐他汀鈣片；強(qiáng)化治療；急性腦梗死；C反應(yīng)蛋白；血脂

[中圖分類號(hào)] R743.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）09（a）-0053-04

The clinical effect of intensive Atorvastatin Calcium Tablets in treatment of acute cerebral infarction

WEI Biao-song LI Tao

Department of the Second Internal Medicine，Shicheng County People′s Hospital in Jiangxi province，Shicheng 341000，China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of intensive Atorvastatin Calcium Tablets in treatment of acute cerebral infarction.Methods 92 inpatients with acute cerebral infarction treated in department from May 2013 to June 2015 were collected and they were randomly divided into the observation group and control group，and there were 46 cases in each group.On the basis of routine treatment，the observation group was treated with 40 mg Atorvastatin Calcium Tablets and the control group was treated with 20 mg Atorvastatin Calcium Tablets.Clinical effect was evaluated by the change of NIHSS after treating.Results C-reactive protein，LDL-C and TC level were obviously decreased in two groups after 14 days and 3 months treatment compared with before treatment，and the decline level in the observation group was significantly higher than that of the control group，and there was a statistical difference （P<0.05）.HDL-C level were increased in two groups after treatment，and the elevated level in the observation group was higher than that of the control group，and there was a statistical difference （P<0.05）.NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group after 1，3，6，12 months，and there was a statistical difference （P<0.05）.The total effective rate of the observation group （95.65%） was higher than that of the control group （78.26%），and there was a statistical difference （P<0.05）.The incidence of adverse reactions was 10.87% in the observation group and it was 13.04% in the control group，and there was no significant difference between the two groups （P>0.05）.Conclusion The effect of intensive Atorvastatin Calcium Tablets in treatment of acute cerebral infarction is exact and it can reduce inflammation，rapidly drop the blood lipid level and improve the prognosis.It is worthy of clinical promotion and application.endprint

[Key words]Atorvastatin Calcium Tablets；Intensive therapy；Acute cerebral infarction；C-reactive protein；Blood lipid

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）因其高發(fā)病率、高致殘致死率、高復(fù)發(fā)率成為全球死亡率的第二大原因，是危害我國(guó)人民健康的主要疾病之一[1]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及一系列血栓形成，其中炎癥因子參與疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。動(dòng)脈粥樣硬化并不只單純的脂質(zhì)沉積，也是炎癥反應(yīng)的過(guò)程，C-反應(yīng)蛋白（CRP）是非特異性炎癥反應(yīng)蛋白，其血清水平增高是預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3-4]。他汀類藥物通過(guò)調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定血管斑塊起預(yù)防作用，抑制炎性反應(yīng)改善急性腦梗死的神經(jīng)系統(tǒng)損害作用確切[5-6]。但是目前使用劑量沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，值得進(jìn)一步探索。本研究主要探討強(qiáng)化阿托伐他汀鈣片治療急性腦梗死的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年5月～2015年6月我院內(nèi)科住院同期收治的92例急性腦梗死患者，其中男51例，女性41例，年齡43～71歲，將其隨機(jī)分成觀察組、對(duì)照組，每組46例。其中觀察組組中男性31例，女性15例，年齡44～73歲，平均（63.7±10.1）歲；對(duì)照組中男性33例，女性13例，年齡43～70歲，平均（61.4±9.2）歲。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均符合“第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議的腦血管疾病診斷要點(diǎn)”中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)，存在局灶神經(jīng)功能缺損癥狀。選擇發(fā)病時(shí)間在8～72 h的患者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

TIA、心源性腦栓塞以及混合性卒中的患者，嚴(yán)重心腎功能不全或者肝臟疾病，伴有明顯感染、惡性腫瘤或自身免疫性疾病者，有明顯外傷或手術(shù)史者，排除對(duì)治療藥物過(guò)敏者，入組前近1個(gè)月服用過(guò)他汀類藥物及免疫抑制劑者，不能提供發(fā)病時(shí)間的患者。

1.4治療方法

兩組均給予改善循環(huán)、擴(kuò)容、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)基礎(chǔ)治療。觀察組在基礎(chǔ)治療上給予阿托伐他汀鈣片40 mg，對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上給予阿托伐他汀鈣片20 mg。

1.5觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1血脂及CRP測(cè)定 分別于治療前、治療后第14天、治療后3個(gè)月分別抽取每位患者清晨空腹時(shí)肘靜脈血6 ml，在室溫下自然凝固30 min～1 h后，離心15 min，收集血清，采用東芝TBA-40FR全自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者血清CRP水平進(jìn)行測(cè)定，采用放射免疫法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及總膽固醇（TC）水平。

1.5.2神經(jīng)功能缺陷程度 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對(duì)治療前后的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分，包括意識(shí)水平、意識(shí)水平提問(wèn)、意識(shí)水平指令、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視癥共13個(gè)評(píng)估項(xiàng)。NIHSS評(píng)分越高，神經(jīng)功能缺陷越嚴(yán)重，0～1分：正?；蛘呓咏?，1～4分：輕度卒中/小卒中，5～15分：中度卒中，15～20分：中-重度卒中，21～42分：重度卒中。

1.5.3 療效評(píng)價(jià) 本次臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)為NIHSS評(píng)分變化。神經(jīng)功能改善率=[（治療前NIHSS評(píng)分-治療后NIHSS評(píng)分）/治療前NIHSS評(píng)分]×100%。NIHSS評(píng)分減少90%～100%為痊愈，NIHSS評(píng)分減少>45%～<90%為顯效，NIHSS評(píng)分減少18%～45%為改善，NIHSS評(píng)分減少或者增加<18%為無(wú)效，NIHSS評(píng)分增加>18%為惡化，甚至死亡。有效=痊愈+顯效+改善。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料先行正態(tài)分布性（K-S）檢驗(yàn)，如為正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如為非正態(tài)分布，采用非參數(shù)（Mann-Whitney U）檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血清CRP、血脂水平的比較

兩組患者治療前的血清CRP、血脂水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者治療后14 d、3個(gè)月的CRP、TC、LDL-C水平均顯著下降，而觀察組的下降水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的HDL-C水平均較治療前升高，且觀察組的升高水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療前后血清CRP、血脂水平的比較（mmol/L，x±s）

與同組治療前比較，*P<0.05 ，**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

2.2兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分的比較

兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)的 NIHSS評(píng)分均較治療前下降，且與對(duì)照組比較，觀察組患者的NIHSS 評(píng)分比對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分的比較（分，x±s）

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

2.3兩組患者有效率的比較

治療后，觀察組的有效率為95.65%，明顯高于對(duì)照組的78.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者有效率的比較（n）endprint

與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%，對(duì)照組為13.04%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（n）

3討論

急性缺血性卒中是指各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，其中動(dòng)脈粥樣硬化是最重要的病因，是導(dǎo)致死亡和成人永久殘疾的的最主要原因[8]。盡管對(duì)腦缺血病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷進(jìn)步，治療選擇仍然有限，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是目前批準(zhǔn)的唯一確定的治療急性腦缺血藥物，但因其使用有限的治療窗（3～4.5 h）及出血風(fēng)險(xiǎn)和潛在再灌注性損傷危害等并發(fā)癥，目前臨床使用仍受限[9]。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是脂質(zhì)沉積的過(guò)程，更是血管慢性炎癥反應(yīng)的過(guò)程，而氧化應(yīng)激和炎癥是缺血性腦卒中兩種重要的病理生理機(jī)制[4，10]，因此，減少缺血核心周?chē)氖軗p但尚未死亡腦組織的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，可為搶救提供一種新的有前途的治療策略。

CRP是急性炎癥性反應(yīng)期非特異性標(biāo)志物，是檢測(cè)炎癥的最靈敏的指標(biāo)之一，血清CRP升高不僅可預(yù)測(cè)健康人群未來(lái)心肌梗死的發(fā)生率，且血清CRP濃度升高與心肌梗死嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]。同時(shí)對(duì)腦卒中也有預(yù)測(cè)作用，高CRP常提示腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性大大提高，且與腦梗死神經(jīng)系統(tǒng)受損嚴(yán)重程度，梗死面積密切相關(guān)[12]。有研究顯示，急性腦梗死治療后CRP下降是病情好轉(zhuǎn)的一個(gè)重要指標(biāo)，CRP下降通過(guò)穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、減輕炎癥反應(yīng)，降低IL-1、IL-6等炎癥指標(biāo)水平，改善腦梗死預(yù)后和神經(jīng)系統(tǒng)損害[13]。

但是目前沒(méi)有專門(mén)針對(duì)降低CRP的特殊藥物，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅可減少膽固醇的生物合成，降低血脂，同時(shí)還有明顯的抗炎和減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能作用[14-16]。阿托伐他汀鈣片常規(guī)劑量可改善急性腦梗死后臨床癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)損害和炎癥反應(yīng)[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量的阿托伐他汀可降低急性腦梗死血脂、CRP水平和NIHSS評(píng)分，不管是急性早期14 d內(nèi)還是遠(yuǎn)期3個(gè)月，療效都確切，也是目前臨床治療急性腦梗死的常用標(biāo)準(zhǔn)劑量。

目前關(guān)于不同劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死的臨床效果有異議，哪種劑量的阿托伐他汀藥物治療急性腦梗死更適合，效果更好，不良反應(yīng)無(wú)增加，沒(méi)有一個(gè)確切的標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療劑量比較，強(qiáng)化他汀治療可降低急性腦梗死后CRP、血脂水平及NIHSS評(píng)分，且總體治療有效率也升高，不良反應(yīng)無(wú)增加，說(shuō)明強(qiáng)化阿托伐他汀治療可以快速降低血清血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)損害，同時(shí)提高治療有效率，達(dá)到更好的臨床效果和改善急性腦梗死的預(yù)后。

綜上所述，強(qiáng)化阿托伐他汀治療可快速降低血清炎癥因子CRP水平，快速達(dá)到目標(biāo)血脂水平，減輕患者的神經(jīng)系統(tǒng)受損程度，提高治療有效率和改善患者預(yù)后，但不良反應(yīng)無(wú)增加，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Lusis AJ.Atherosclerosis[J].Nature，2000，407（6801）：233-241.

[2]Tsai CF，Thomas B，Sudlow CL.Epidemiology of stroke and its subtypes in Chinese vs white populations： a systematic review[J].Neurology，2013，81（3）： 264-272.

[3]董衍軍.炎性因子與腦梗死[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（6）：154-155.

[4]Stone PA，Kazil J.The relationships between serum C-reactive protein level and risk and progression of coronary and carotid atherosclerosis[J].Semin Vasc Surg，2014，27（3-4）：138-1342.

[5]Sakurai K，Isahaya K，Takaishi S，et al.Effects of early statin treatment on inflammatory biomarkers and clinical deterioration in patients with acute ischemic stroke[J].Rinsho Shink-eigaku，2011，51（1）：6-13.

[6]Cheng G，Wei L，Zhi-Dan S，et al.Atorvastatin ameliorates cerebral vasospasm and early brain injury after subarachnoid hemorrhage and inhibits caspase-dependent apoptosis pathway[J].BMC Neurosci，2009，10（7）：1-11.

[7]中華學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)腦血管疾病分類診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379.

[8]Donnan GA，F(xiàn)isher M，Macleod M，et al.Stroke[J].Lancet，2008，371（9624）：1612-1623.

[9]Bluhmki E，Chamorro A，Dávalos A，et al.Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke （ECASS Ⅲ）：additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol，2009，8（12）：1095-1102.endprint

[10]Elkind MS.Inflammatory markers and stroke[J].Curr Cardiol Rep，2009，11（1）：12-20.

[11]Habib SS，Masri A.Relationship of high sensitivity C-reactive protein with presence and severity of coronary artery disease[J].Pak J Med Sci，2013，29（6）：1425-1429.

[12]Pandey A，Shrivastava AK，Saxena K.Neuron specific enolase and c-reactive protein levels in stroke and its subtypes：correlation with degree of disability[J].Neurochem Res，2014， 39（8）：1426-1432.

[13]Beer C，Blacker D，Bynevelt M，et al.A randomized placebo controlled trial of early treatment of acute ischemic stroke with atorvastatin and irbesartan[J].Int J Stroke，2012，7（2）：104-111.

[14]Marchione P，Vento C，Morreale M，et al.Atorvastatin treatment and carotid plaque morphology in first-ever atherosclerotic transient ischemic attack/stroke：a case-control study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（1）：138-143.

[15]Ryu SK，Mallat Z，Benessiano J，et al.Phospholipase A2 enzymes，high-dose atorvastatin，and prediction of ischemic events after acute coronary syndromes[J].Circulation，2012， 125（6）：757-766.

[16]Zhao SP，Wu J，Tan LM，et al.Effects of atorvastatin on plasma hypersensitive C-reactive protein and interleukin-6 in patients with acute cerebral infarction[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2005，85（40）：2841-2845.

[17]Wang L，Zhang X，Liu L，et al.Atorvastatin protects rat brains against permanent focal ischemia and downregulates HMGB1，HMGB1 receptors （RAGE and TLR4），NF-kappaB expression[J].Neurosci Lett，2010，471（3）：152-156.

[18]Min L，Shao S，Wu X，et al.Anti-inflammatory and anti-thrombogenic effects of atorvastatin in acute ischemic stroke[J].Neural Regen Res，2013，8（23）：2144-2154.

[19]Tu Q，Cao H，Zhong W，et al.Atorvastatin protects against cerebral ischemia/reperfusion injury through anti-inflammatory and antioxidant effects[J].Neural Regen Res，2014，9（3）：268-275.

（收稿日期：2017-03-06 本文編輯：許俊琴）endprint