柯比努爾·吐爾遜，韓 丹，張躍新

血漿灌流對(duì)肝衰竭患者凝血功能影響特點(diǎn)分析*

柯比努爾·吐爾遜，韓 丹，張躍新

目的分析血漿灌流對(duì)肝衰竭患者凝血功能影響的特點(diǎn)。方法選取我院2014年1月～2015年6月收治的肝衰竭患者60例。所有患者給予常規(guī)治療措施，且在常規(guī)治療措施基礎(chǔ)上實(shí)施血漿灌流治療方案，結(jié)合患者情況，每例患者進(jìn)行1～4次血漿灌流治療。分析患者在血漿灌流前和第一次血漿灌流1 h后和血漿灌流2 h后凝血功能指標(biāo)凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、血小板（PLT）以及D-二聚體（D-D）水平的變化。結(jié)果在血漿灌流1 h后和血漿灌流2 h后肝衰竭患者 PTA水平分別為（28.41±3.09）%和（29.73±3.13）%，APTT水平分別為（32.79±5.80）s和（31.05±5.62）s，INR水平分別為（1.73±0.69）和（1.61±0.65），F(xiàn)IB水平分別為（3.15±0.90）g/L和（3.25±0.91）g/L，TT水平分別為（15.29±4.10）s和（14.86±4.12）s，與灌流前相比，差異均無顯著性差異；在血漿灌流1 h后和血漿灌流2 h后患者外周血PLT計(jì)數(shù)分別為（101.59±24.92）×109/L和（119.84±25.16）×109/L，D-D水平分別為（1.63±0.29）mg/L和（1.75±0.30）mg/L，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論血漿灌流在吸附患者血液中不良因子的同時(shí)會(huì)降低PLT數(shù)量，對(duì)患者纖溶功能有一定的影響，應(yīng)注意預(yù)防和及時(shí)處理。

肝衰竭；血漿灌流；凝血功能

作者單位：830011烏魯木齊市 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病中心

肝衰竭可由肝炎病毒感染、中毒、藥物損傷和休克等多種因素引起。由于大量肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致患者肝功能急劇惡化，有毒有害物質(zhì)無法通過肝臟進(jìn)行正常代謝，臨床治療非常棘手[1，2]。普通內(nèi)科手段治療肝衰竭多不理想。近年來，血漿灌流在肝衰竭治療上的應(yīng)用為肝衰竭的治療帶來了新技術(shù)，國(guó)內(nèi)的報(bào)道顯示血漿灌流治療肝衰竭有效率可達(dá)90%，能降低患者病死率[3，4]。肝衰竭患者多存在明顯的血氨、膽紅素、炎癥因子等增多情況，通過血漿灌流可促使毒性物質(zhì)的吸附、清除，改善患者內(nèi)環(huán)境[5]。異常出血或凝血功能障礙是制約血漿灌流應(yīng)用的常見原因之一。有研究指出，幾乎接受血漿灌流的肝衰竭患者均存在凝血功能紊亂，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致治療終止，對(duì)患者治療產(chǎn)生不利影響[6]。鑒于肝衰竭患者行血液灌流治療時(shí)其凝血功能對(duì)治療過程影響較大，因此有必要積極研究肝衰竭患者血液灌流時(shí)不同時(shí)點(diǎn)凝血功能變化特點(diǎn)，以提高灌流效果。本研究以近期在我院接受血漿灌流治療的肝衰竭患者為研究對(duì)象，記錄并分析了患者血漿灌流過程中凝血功能指標(biāo)的變化，為臨床預(yù)防相關(guān)凝血功能異常提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2014年1月至2015年6月收治的肝衰竭患者60例，男45例，女15例；年齡在30～65歲，平均年齡（47.68±8.12）歲，其中急性肝衰竭21例，亞急性肝衰竭10例，慢加急性肝衰竭29例。診斷參照《肝衰竭診治指南（2012年版）》[7]中急性肝衰竭、亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者49例，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者3例，藥物中毒所致肝衰竭8例。排除妊娠、哺乳期婦女、精神病患者，排除腎、肺等器官患有嚴(yán)重疾病的患者?；颊呒凹覍俸炇鹬委熤橥鈺狙芯揩@我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予所有患者抗病毒、糾正電解質(zhì)紊亂、抗生素、保肝等基礎(chǔ)治療，防治并發(fā)癥。在此基礎(chǔ)上，使用珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)的HA130型樹脂血液灌流器，自頸內(nèi)靜脈置管，給予肝素鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31022052）0.6 mg·kg-1，在灌流過程中適時(shí)補(bǔ)充。根據(jù)患者情況，使灌流速度保持在90～150 ml/min，每次灌流2～3 h，間隔48 h進(jìn)行一次，每例進(jìn)行1～4次。

1.3 臨床檢測(cè) 在患者治療前和第一次灌流后以及末次灌流后的次日清晨，在患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血待測(cè)，使用凝固法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT），使用北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的XL1000型全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)PT值計(jì)算凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。采用上海賢綿生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑檢測(cè)檢測(cè)纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平和 D- 二聚體（D-dimer，D-D（上海潤(rùn)裕生物科技有限公司），使用南京華東電子集團(tuán)醫(yī)療裝備有限責(zé)任公司生產(chǎn)的DG5031型酶標(biāo)儀。使用濟(jì)寧市鑫煤礦山設(shè)備有限公司生產(chǎn)的HF-3600型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板（blood platelet，PLT）計(jì)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用 t檢驗(yàn)，以 P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿灌流治療過程中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件 3例患者出現(xiàn)心慌心悸，2例患者發(fā)生血壓下降。4例患者因自身血管細(xì)小、2例因灌流器預(yù)沖不充分、1例因未及時(shí)發(fā)現(xiàn)灌流管路血流不順暢，導(dǎo)致出現(xiàn)發(fā)生血路凝血。經(jīng)及時(shí)停止血漿灌流，更換灌流器，再次進(jìn)行治療，均順利完成血漿灌流。

2.2 治療前后凝血功能指標(biāo)的變化 患者在灌流1 h后PTA稍有下降，APTT稍有上升；在灌流2 h后上述兩個(gè)指標(biāo)均有所回升，但與治療前比，灌流期間PTA和APTT水平變化均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；患者在灌流1 h后INR稍有上升，F(xiàn)IB水平稍有下降；在灌流2 h后前述兩個(gè)指標(biāo)均有所回升，但與治療前相比，灌流期間INR和FIB水平變化均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.3 血漿灌流前和灌流期間TT和PLT計(jì)數(shù)的變化情況 在灌流1 h后TT水平稍有上升，灌流2 h后有所下降，但與治療前相比，灌流期間的變化差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在灌流1 h后PLT計(jì)數(shù)顯著下降，在灌流2 h后PLT計(jì)數(shù)有所升高，治療后PLT計(jì)數(shù)與治療前相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在灌流1 h后血清D-D水平顯著上升，灌流2 h后繼續(xù)上升，與治療前比，灌流期間血清D-D水平顯著升高（P＜0.05，表2）。

表1 60例肝衰竭患者血漿灌流前后凝血指標(biāo)（±s）的變化

表1 60例肝衰竭患者血漿灌流前后凝血指標(biāo)（±s）的變化

PTA（%） APTT（s） INR FIB（g/L）灌流前 28.57±3.17 32.68±5.75 1.69±0.65 3.18±0.92灌流 1 h 28.41±3.09 32.79±5.80 1.73±0.69 3.15±0.90灌流 2 h 29.73±3.13 31.05±5.62 1.61±0.65 3.25±0.91

表2 60例肝衰竭患者灌流前后TT和PLT計(jì)數(shù)（±s）變化的比較

表2 60例肝衰竭患者灌流前后TT和PLT計(jì)數(shù)（±s）變化的比較

與灌流前比，①P＜0.05；與灌流 1 h 比，②P＜0.05

例數(shù) TT（s） PLT（×109/L） D-D（mg/L）灌流前 60 15.24±4.13 185.43±31.02 0.67±0.25灌流 1 h 60 15.29±4.10 101.59±24.92①1.63±0.29①灌流 2 h 60 14.86±4.12 119.84±25.16①②1.75±0.30①

3 討論

肝衰竭病情十分兇險(xiǎn)，患者病死率較高，而降低肝衰竭患者病死率的關(guān)鍵措施之一是早期對(duì)癥支持治療，目的在于防止因肝衰竭導(dǎo)致的肝性腦病、凝血功能紊亂、嚴(yán)重黃疸、毒性物質(zhì)蓄積等并發(fā)癥[8]。因肝衰竭時(shí)患者自身代謝有毒有害物質(zhì)的能力減弱，因此積極清除肝衰竭患者血液中的毒性物質(zhì)將有利于緩解患者病情。血液灌流被認(rèn)為是消除肝衰竭引起的有毒有害物質(zhì)蓄積的有效措施之一，該技術(shù)利用分子吸附原理消除有害分子，達(dá)到血液凈化的目的[9，10]。因血液灌流是通過建立體外通道凈化血液的治療方案，因此血液的肝素化處理是必要手段之一，但因個(gè)體差異，僅能采取粗略手段預(yù)估肝素用量，因此在治療過程中患者出血或凝血事件十分常見[11，12]。目前的研究顯示血液灌流對(duì)患者PLT影響十分明顯，因灌流用樹脂對(duì)PLT有較強(qiáng)的吸附作用，因此灌流開始后患者PLT水平會(huì)快速下降，由此引發(fā)患者內(nèi)源性凝血功能障礙[13，14]。灌流樹脂還可吸附易變形白細(xì)胞，導(dǎo)致肝衰竭患者免疫能力下降，誘發(fā)感染，促使凝血功能進(jìn)一步紊亂[15]。國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示，接受血液灌流患者PLT計(jì)數(shù)變化在灌流不同階段差異十分明顯，報(bào)道顯示多數(shù)患者在灌流30 min～60 min時(shí)PLT計(jì)數(shù)呈進(jìn)行性下降，但60 min～120 min時(shí)PLT緩慢回升[16]。國(guó)內(nèi)的研究認(rèn)為血液灌流時(shí)樹脂的吸附作用與患者機(jī)體代償作用共同決定了PLT計(jì)數(shù)的變化，60 min主要由樹脂吸附引發(fā)PLT計(jì)數(shù)下降，60 min后機(jī)體釋放PLT逐漸增多，促使PLT計(jì)數(shù)回升[17]。雖然灌流用樹脂對(duì)肝衰竭患者血液的影響較大，但其主要作用仍為清除血液中的有毒有害物質(zhì)，而對(duì)患者血小板及白細(xì)胞的影響多處于可控范圍內(nèi)。

本次研究顯示肝衰竭患者接受血液灌流后PLT計(jì)數(shù)在1 h內(nèi)快速下降，且1 h后患者PLT回升不明顯，提示血液灌流可促使肝衰竭患者外周血血小板數(shù)下降，但此結(jié)果與吳增斌等[18]開展的血液灌流用于中毒患者的研究結(jié)果不一致，分析其原因可能與納入的肝衰竭患者代償能力受損不同有關(guān)。PTA及APTT是監(jiān)測(cè)內(nèi)源性凝血的主要指標(biāo)，臨床普遍用于肝素化血液凝血功能的監(jiān)測(cè)。當(dāng)APTT時(shí)間顯著延長(zhǎng)時(shí)提示患者凝血功能存在障礙[19]。本次研究結(jié)果顯示肝衰竭患者在接受灌流時(shí)內(nèi)源性凝血功能并未顯著變化，提示血液灌流對(duì)凝血因子影響不明顯。肝素抗凝對(duì)患者凝血抑制明顯，但對(duì)患者纖溶功能影響有限[20]。本研究顯示患者FIB含量在灌流前后變化不明顯，說明灌流并不會(huì)減少FIB含量，但灌流1小時(shí)及2小時(shí)后患者D-D水平升高顯著且與灌流前比差異有顯著性，提示患者機(jī)體纖溶亢進(jìn)。本研究另對(duì)肝衰竭患者接受血液灌流后最終出血事件進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示60例接受血液灌流的患者中有3例發(fā)生出血事件，同時(shí)有8例患者發(fā)生凝血事件，說明經(jīng)血液灌流治療的肝衰竭患者有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，推測(cè)出血或凝血事件的發(fā)生可能主要與PLT計(jì)數(shù)變化及纖溶亢進(jìn)有關(guān)。血液灌流時(shí)樹脂與血液的接觸面積非常充分，有可能引發(fā)患者凝血功能亢進(jìn)，因此在實(shí)踐工作中可預(yù)先使用低分子肝素對(duì)灌流樹脂進(jìn)行充分預(yù)處理，以減輕灌流時(shí)抗凝不充分的不利影響。

綜上所述，血液灌流是急性肝衰竭重要治療手段之一，凝血及出血是影響灌流效果的重要影響因素，灌流過程中可適當(dāng)增加低分子肝素用量以保證抗凝充分，且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能指標(biāo)變化，以免發(fā)生出血或凝血。

[1]Le e WM.Acute liverfailure.Sem Resp CritCareMed，2012，33（1）:264-266.

[2]王建鋒，李霄，韓煒，等.急性肝衰竭的治療進(jìn)展.中華肝膽外科雜志，2012，18（12）:334-336.

[3]韓世權(quán)，陳曉園，蘇曉蕾，等.不同的血液凈化方法治療肝衰竭療效分析. 生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2015，6（3）:278-284.

[4]黃高.60例血液灌流治療急性肝功能衰竭療效分析.肝臟，2015，12（3）:242-244.

[5]Larsen FS，Schmidt L E，Bernsmeier C，et al.High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure:An open randomised controlled trial.J Hepatol，2016，64（1）:69-78.

[6]Agarwal B，Wright G，Gatt A，et al.Evaluation of coagulation abnormalitiesin acuteliverfailure.JHepatol，2012，57（4）:780-786.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（3）：210-216.

[8]Bosoi CR，Rose CF.Brain edema in acute liver failure and chronic liver disease:similarities and differences.Neurochem Int，2013，62（4）:446-457.

[9]何建靜，方如美.血液濾過聯(lián)合灌流治療肝移植術(shù)后急性肝衰竭的臨床觀察. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（17）:134-135.

[10]Novelli G，Morabito V，F(xiàn)errettiG，etal.Safety ofpolymyxin-B-based hemoperfusion in kidney and liver transplant recipients.Transplant Proc，2012，44（7）:1966-1972.

[11]吳迪，李濤，田帥帥，等.血液灌流吸附劑血液相容性研究進(jìn)展.國(guó)際生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2014，10（3）:194-198.

[12]Yarbrough PM，Varedi A，Walker A，et al.Argatroban dose reductions for suspected heparin-induced thrombocytopenia complicated by child-Pugh class C liver disease.Ann Pharmacother，2012，46（11）:e30-e31.

[13]Maynar J，Martínezsagasti F，Herreragutiérrez M，et al.Direct hemoperfusion with polymyxin B-immobilized cartridge in severe sepsis due to intestinal perforation:hemodynamic findings and clinicalconsiderations in anticoagulation therapy.Rev Esp Quimioter，2013，26（2）:151-158.

[14]卿國(guó)忠，尹建亞，張克娜，等.血液凈化并發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥臨床觀察.中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2013，41（1）:54-57.

[15]Levinas T，Eshel E，Sharabi-Nov A，et al.Differentiating ischemic from non-ischemic chestpain using white blood cell-surface inflammatory and coagulation markers.J Thromb Thrombolysis，2012，34（2）:235-243.

[16]Manka P，Bechmann LP，Tacke F，et al.Serum sodium based modification of the MELD does not improve prediction of outcome in acute liver failure.BMC Gastroenterol，2013，13（13）:58-60.

[17]唐黎，陳文，鄧存良，等.469例肝衰竭患者人工肝治療前后療效分析. 西部醫(yī)學(xué)，2014，26（1）:34-36.

[18]吳增斌，王樹云，陳涼，等.血液灌流對(duì)急性中毒患者凝血功能的影響.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2012，26（11）:1140-1141.

[19]TasF，Kilic L，Serilmez M，etal.Clinicaland prognostic significance of coagulation assays in lung cancer.Int J Gynecol Cancer，2013，23（2）:276-281.

[20]Braun D，KnipperA，Orban M，et al.Platelet function and coagulation in patients with STEMIand peri-interventional clopidogrel plus heparin vs.prasugrel plus bivalirudin therapy（BRAVE 4 substudy）.Thromb Res，2015，137（14）:72-78.

（收稿：2016-10-10）

（本文編輯：陳從新）

Changes of blood coagulation function parameters after plasma perfusion in patients with liver failure

Corbinuel Tulson，Han Dan，Zhang Yuexin.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China

Objective To investigate the changes of blood coagulation function parameters after plasma perfusion in patients with liver failure.Methods 60 patients with liver failure were enrolled in this study between January 2014 and June 2015.All patients received plasma perfusion at the base of conventional supporting treatment.1 to 4 plasma perfusions were conducted in each patients according to their own disease circumstance.Coagulation function indexes，including blood PTA，APTT，INR，F(xiàn)IB，TT，peripheral blood PLT counts and D-dimer，before the first plasma perfusion as well as 1 h and 2 h after plasma perfusion were recorded and compared.Results Blood PTA，APTT，INR，F(xiàn)IB and TT levels after plasma perfusion 1 h and 2 h had no difference with those before the plasma perfusion[PTA（28.41±3.09） %1 h，（29.73±3.13） %2 h vs.（28.57±3.17）%before；APTT （32.79±5.80） s 1 h，（31.05±5.62） s 2 h vs.（32.68±5.75） s before；INR（1.73±0.69） 1 h，（1.61±0.65） 2 h vs. （1.69±0.65） before；FIB （3.15±0.90） g/L 1 h，（3.25±0.91） g/L 2 h vs. （3.18±0.92） g/L before and TT（15.29±4.10） g/L 1 h，（14.86±4.12） g/L 2 h vs.（15.24±4.13） s before]；However，peripheral blood PLT counts and D-dimer levels after plasma perfusion 1 h and 2 h were significantly different from those before plasma perfusion[PLT count （101.59±24.92）×109/L 1 h，（119.84±25.16）×109/L 2 h vs. （185.43±31.0）×109/L before；D-dimer（1.63±0.29）mg/L 1 h，（1.75±0.30）mg/L 2 h vs.（0.67±0.25）mg/L before，P＜0.05].Conclusion Plasma perfusion can absorb harmful substances in blood as a therapeutic approach for patients with liver failure，but we should take it into consideration that this therapy might reduce the platelet counts and interfere with the fibrinolytic function.

Liver failure；Plasma perfusion；Coagulation function

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.009

新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市醫(yī)學(xué)會(huì)科研項(xiàng)目（編號(hào)2013ZRQN09）

柯比努爾·吐爾遜，女，36歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事感染性疾病控制研究

張躍新，E-mail:liqings2019@163.com