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大骨瓣減壓聯(lián)合亞低溫對大面積腦梗死病人血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平的影響

郭清保1，謝曼麗2，楊彥龍1，馬濤1，李立宏1

目的探討大面積腦梗死(LHI)應用大骨瓣減壓術(shù)(DC)聯(lián)合亞低溫治療的臨床效果及對病人血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100鈣結(jié)合蛋白β(S100-β)水平的影響。方法選取我院2014年3月—2017年3月收治的60例LHI病人，采取隨機數(shù)字表法均分為兩組。對照組行DC治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合亞低溫治療。記錄比較兩組臨床療效，治療前后血清指標變化，不良反應情況。結(jié)果治療14 d后，觀察組總有效率達90.0%，較對照組有一定上升，但差異無統(tǒng)計學意義(76.7%，P>0.05)。與治療后即刻對比，兩組治療14 d后血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組以上指標降低更顯著(P<0.01)。兩組未見明顯不良反應事件。結(jié)論大面積腦梗死應用DC聯(lián)合亞低溫治療更能優(yōu)化相關(guān)體液因子水平，減輕腦損傷、恢復神經(jīng)功能，改善預后，且安全性高。

大面積腦梗死；大骨瓣減壓術(shù)；亞低溫；超敏C反應蛋白；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；S100鈣結(jié)合蛋白β

大面積腦梗死(LHI)屬神經(jīng)外科常見病，是指腦組織因大腦中動脈(MCA)皮質(zhì)支或主干、頸內(nèi)動脈主干的完全性卒中而導致相應部位供血不足或缺乏，從而引發(fā)對應供血區(qū)大腦組織軟化與壞死[1]。LHI病人臨床表現(xiàn)主要有伴一側(cè)肢體癱瘓、失語、頭痛、不同程度意識障礙、嘔吐等。LHI具有起病急、病情危重、病變廣泛、進展迅速、呈進行性加重、并發(fā)癥多、病死率與致殘率高等特點，現(xiàn)已嚴重危及病人生命。大骨瓣減壓術(shù)(DC)是目前臨床治療LHI的首選方式，能迅速緩解病人顱內(nèi)壓、防止病灶擴大，但術(shù)后病人神經(jīng)功能的恢復效果仍有待進一步提高[2]。近年來，文獻顯示亞低溫療法具有腦保護功能，臨床已廣泛應用于治療腦卒中與腦外傷[3]。有研究顯示[4-5]，監(jiān)測腦梗死病人血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、S100鈣結(jié)合蛋白β(S100-β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，對腦梗死臨床診治、病情分析、預后評估具有重要意義。本研究以我院2014年3月—2017年3月收治的LHI病人為研究對象，探討LHI應用DC聯(lián)合亞低溫治療的臨床效果及對病人血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平的影響，以期指導臨床LHI治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準 選取我院2014年3月—2017年3月收治的60例LHI病人，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中制定的腦梗死診斷標準[6]，并經(jīng)顱腦磁共振成像(MRI)/計算機體層攝影(CT)檢查確診為單側(cè)LHI(梗死面積≥單側(cè)MCA供血區(qū)域的50%)[7]；②年齡18歲～75歲；③首次急性起病，發(fā)病至入院就診時間≤48 h；④4分≤格拉斯哥昏迷評分(GCS)≤12分；⑤經(jīng)神經(jīng)外科醫(yī)師會診確認具備DC指征：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>15分、經(jīng)內(nèi)科保守治療無效、中線位移>5 mm、顱內(nèi)壓≥4 kPa、處于腦疝形成前等；⑥梗死體積≤400 cm3；⑦病人及其家屬自愿參加本研究，簽署知情同意書；⑧病人依從性高，能積極配合治療，臨床資料齊全。

1.1.2 排除標準 ①伴惡性腫瘤、外傷、感染者；②患有嚴重凝血功能障礙或肝腎功能、心肺系統(tǒng)等原發(fā)性疾病人；③合并基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、高血壓病、心房顫動等)未有效控制者；④近7 d內(nèi)有動脈穿刺史者；⑤有蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)出血等出血征象者；⑥治療期間自動離院或死亡者；⑦由外科手術(shù)、血液系統(tǒng)疾病或腦靜脈竇血栓等其他因素所致的腦梗死者；⑧伴有多器官功能衰竭者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.1.3 分組 運用隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組30例，男17例，女13例；年齡(62.2±6.9)歲；術(shù)前GCS評分(7.1±1.2)分；術(shù)前NIHSS評分(20.8±1.6)分；中線位移(8.9±1.8)mm；發(fā)病距手術(shù)時間(27.6±4.3)h；瞳孔情況：等大21例，不等大9例；梗死部位：非優(yōu)勢半球18例，優(yōu)勢半球12例；梗死體積(289.7±59.4)cm3。對照組30例，男18例，女12例；年齡(61.8±6.7)歲；術(shù)前GCS評分(7.3±1.1)分；術(shù)前NIHSS評分(21.1±1.5)分；中線位移(9.1±1.7)mm；發(fā)病距手術(shù)時間(27.1±4.5)h；瞳孔情況：等大19例，不等大11例；梗死部位：非優(yōu)勢半球17例，優(yōu)勢半球13例；梗死體積(284.8±60.7)cm3。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，臨床具有可比性。

1.2 方法 所有病人均行相同的標準DC治療。 術(shù)前準備：①按急診手術(shù)常規(guī)準備；②常規(guī)靜脈滴注250 mL 20%甘露醇。 麻醉方式：氣管插管全身麻醉。 病人體位：取仰臥位、頭偏對側(cè)位約45°，側(cè)肩下墊高約20°。操作：①手術(shù)切口：占始于發(fā)際內(nèi)中線旁(2～3)cm處，-平行于上矢狀竇向后切至頂結(jié)節(jié)，再轉(zhuǎn)至顳部(呈弧形向下轉(zhuǎn))，沿耳屏前1 cm垂直向下直達顴弓，最終切口呈大“？” 狀，期間應注意盡量將顳淺動脈主干保留；②骨瓣形成：將顱骨用銑刀切開，形成大小12 cm×15 cm的骨瓣，應注意將骨窗下緣盡量與中顱窩底保持平行、咬除蝶骨嵴(以便向顳底擴大骨窗)；③切開硬腦膜：將硬膜懸吊起，并呈放射狀或“十”字狀剪開，大小與骨窗接近，以充分暴露額葉、顳葉及頂葉等皮下組織；④顱內(nèi)操作：仔細檢查，將壞死組織、血腫等徹底清除，而后徹底止血；⑤硬腦膜縫合：術(shù)后腦表面用顳肌覆蓋，采取擴大減張成形的方式縫合，而后將手術(shù)切口逐層縫合，術(shù)畢。

術(shù)后處理：①常規(guī)重癥監(jiān)護病房(ICU)監(jiān)護；②常規(guī)規(guī)范化對癥治療：防治并發(fā)癥、盡早腸內(nèi)營養(yǎng)治療、脫水利尿治療、預防感染等。觀察組在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合亞低溫治療；具體包括①于麻醉同時采用亞低溫治療儀(珠海黑馬，型號T1)使病人術(shù)中肛溫維持在(33～35)℃；②術(shù)后在常規(guī)處理措施基礎(chǔ)上，繼續(xù)加用亞低溫維持治療，腦溫控制在(33～35)℃，連續(xù)干預14 d。兩組DC操作均由同一組神經(jīng)外科醫(yī)師順利完成。

1.3 療效判定標準[8]?；救?0%<療效指數(shù)(N)≤100%；顯著進步：45%

1.4 血清指標測定 ①于治療后即刻、治療14 d后對每位病人采集3 mL肘靜脈血，離心分離血清，而后置于-80℃冰箱中保存待檢；②hs-CRP、S100-β蛋白均應用酶聯(lián)免疫法檢測，儀器采用全自動酶標儀(美國阿尼朗斯，型號Stat Fax2100)，試劑盒均購自德國Roche公司；NSE采取放射免疫分析法測定，儀器運用放射免疫分析儀(北京核海，型號HH6003)，試劑盒購自上海信帆生物；③各指標檢測步驟均依據(jù)配套說明書執(zhí)行。不良反應情況。對每位病人治療期間因藥物、亞低溫療法所引起的不良反應事件進行詳細記錄。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療14 d后，觀察組總有效率達90.0%(27/30)，較對照組有一定上升，但差異無統(tǒng)計學意義[76.7%(23/30)，P>0.05]。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組血清指標比較 與治療后即刻對比，兩組治療14 d后血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組以上指標降低顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清指標比較(±s)

2.3 不良反應 治療期間兩組均無病死與脫失病例。觀察組有2例輕微寒顫，經(jīng)對癥處理后緩解；且兩組均未見明顯不良反應事件。觀察組不良反應率為6.7%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.069，P=0.150)。

3 討 論

LHI的病因十分復雜。現(xiàn)代醫(yī)學認為，LHI的發(fā)生可能與血流動力學改變(如血壓變化)、血液成分改變?nèi)缪“逶龆喟Y(PT)、高黏血癥、真性紅細胞增多癥(PV)、血管壁損害(如動脈粥樣硬化)等]多種因素有關(guān)。顱內(nèi)壓增高與大腦血流供應中斷是LHI主要的病理過程，因此臨床須針對該病理過程制定治療方案。DC是當前臨床治療顱內(nèi)壓增高的重要外科手段，其優(yōu)勢有：①術(shù)野暴露范圍廣：去除骨瓣足夠大(本研究骨瓣大小為12 cm×15 cm)，以便于順利完成手術(shù)操作、充分清除血腫與失活腦組織；②充分減壓：去除顱骨，可使已壞死腦組織向外膨出，減輕占位效應、控制腦水腫，進而保護正常腦組織，挽救病人生命[9]。大量研究已證實[10-11]，只要把握好手術(shù)時機、手術(shù)適應證與禁忌癥，LHI病人采用DC治療能明顯降低其病死率與致殘率、減少并發(fā)癥，提高生存率與生存質(zhì)量。

亞低溫屬物理療法，目前在神經(jīng)外科、心外科等手術(shù)中普遍應用，并已取得令人矚目的成果。研究發(fā)現(xiàn)[3，12]，亞低溫具有調(diào)節(jié)腦血流、改善細胞能量代謝、減少氧自由基(OFR)生成、促進神經(jīng)元泛素合成、恢復細胞間信號傳導、減輕腦水腫、降低腦氧代謝率、減少興奮性氨基酸(EAA)合成與分泌、減輕細胞內(nèi)鈣超載、抑制神經(jīng)元凋亡與壞死、減少腦梗死面積、降低顱內(nèi)壓等多重作用。鄭瑞娟等[13]研究指出亞低溫可能通過上調(diào)腦梗死大鼠模型生長相關(guān)蛋白-43(GAP-43)表達的方式，對受損神經(jīng)細胞起到良好的保護作用。另一項動物實驗顯示[14]，亞低溫可通過磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)信號通路抑制腦損傷大鼠模型后海馬區(qū)自噬基因Beclin1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)的表達，起到腦保護效果。胡驍?shù)萚15]研究表明亞低溫能通過減輕腦梗死病人機體炎癥反應的途徑，發(fā)揮腦保護作用。近些年，已有報道顯示[16-17]，顱腦損傷采取DC聯(lián)合亞低溫治療能改善病人腦血流與神經(jīng)功能，降低顱內(nèi)壓與死亡率，療效顯著。

本研究結(jié)果顯示，與行DC治療的對照組(76.7%)對比，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合亞低溫治療的觀察組經(jīng)14 d治療后總有效率達90.0%，有一定上升；提示LHI采用DC聯(lián)合亞低溫治療更有助于恢復病人神經(jīng)功能，改善預后。分析原因可能與亞低溫具有廣泛的腦保護作用密切相關(guān)，而且DC與亞低溫兩者能通過各自不同的作用途徑聯(lián)合發(fā)揮抗LHI的效應。但兩組間療效差異并無統(tǒng)計學意義，這或許與本研究樣本量較小有關(guān)。有研究顯示[18]，在腦梗死進展中機體炎癥反應參與了其中，并可促使病情進一步惡化。CRP屬急性時相蛋白、非特異性炎性標記物，當機體遭受組織損傷等炎性刺激時可由肝細胞合成分泌。何平等[19]研究指出急性腦梗死(ACI)病人梗死面積越大，機體hs-CRP含量越高，其與ACI病人病情嚴重程度、神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，可有效反映ACI的疾病控制與預后情況。NSE屬烯醇化酶，遍及神經(jīng)內(nèi)分泌組織與神經(jīng)組織中，且在腦細胞中活性最高。當腦組織受到損傷時，其細胞膜穩(wěn)定性也遭到破壞，NSE會大量從胞內(nèi)迅速釋放至胞外，致使機體NSE水平升高，故可作為評估腦損傷的敏感性指標[5]。S100-β蛋白為軸突的生長因子，是神經(jīng)系統(tǒng)重要的活性物質(zhì)，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中少突膠質(zhì)細胞(OLs)、星型膠質(zhì)細胞(AC)及雪旺細胞(SC)等分泌產(chǎn)生。S100-β蛋白水平與腦梗死病人神經(jīng)缺損程度呈正相關(guān)關(guān)系，其機體水平可作為局部腦損傷的標記物，有助于臨床對腦梗死的診治[20]。本研究顯示，觀察組治療14 d后血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平均顯著低于對照組同期；說明DC聯(lián)合亞低溫治療方案更有利于抑制LHI病人機體炎性因子的釋放、改善腦部微循環(huán)、減輕神經(jīng)細胞損傷。這與本研究中神經(jīng)功能改善效果是一致的。本研究中，觀察組在聯(lián)合亞低溫治療期間僅出現(xiàn)2例輕微寒顫，并未發(fā)生明顯不良反應事件；提示該聯(lián)合方案是安全有效的，但在治療過程中應注意對寒戰(zhàn)等不良反應予以及時對癥防治。

大面積腦梗死應用DC聯(lián)合亞低溫治療更能優(yōu)化相關(guān)體液因子水平，減輕腦損傷、恢復神經(jīng)功能，改善預后，且安全性高。但對于DC聯(lián)合亞低溫治療方案的具體作用機制及長期療效與安全性，仍需更多臨床研究進一步論證與分析。

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R651.1 R264

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.18.046

1672-1349(2017)18-2360-04

2017-04-10)

(本文編輯 王雅潔)

1.第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院(西安710000)；2.西安市中心醫(yī)院

李立宏，E-mail： yeyouchun89@163.com

信息：郭清保，謝曼麗，楊彥龍，等.大骨瓣減壓聯(lián)合亞低溫對大面積腦梗死病人血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(18)：2360-2363.