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聯(lián)合調(diào)脂治療對(duì)老年混合型高脂血癥病人的療效觀察

楊麗峰，王改玲，林媛媛

目的觀察小劑量阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特/依折麥布治療老年混合型高脂血癥病人的臨床療效和安全性。方法選擇2016年1月—2016年12月于我院就診的老年混合型高脂血癥病人120例，隨機(jī)分為3組，各40例。對(duì)照組給予阿托伐他汀(20 mg/d)治療，觀察一組給予阿托伐他汀(10 mg/d)和非諾貝特(0.2 g/d)，觀察兩組給予阿托伐他汀(10 mg/d)和依折麥布(10 mg/d)聯(lián)合治療，療程2個(gè)月。檢測(cè)3組病人治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平等，并比較治療效果和安全性。結(jié)果與治療前比較，3組病人治療后的TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而HDL-C水平輕度升高，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；②治療2個(gè)月后TC、LDL-C、非HDL-C的達(dá)標(biāo)率均≥65%，總有效率均≥90%，3組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；③與對(duì)照組比較，治療后觀察組兩組TG水平較低，但3組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組比較，治療后TC、LDL-C、hs-CRP水平在觀察兩組較低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。副作用發(fā)生率在觀察二組亦較低，但未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論與中等劑量的阿托伐他汀相比，小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合不僅能更有效地降低混合型高脂血癥病人的血脂水平，且能更好地降低hs-CRP的水平。

混合型高脂血癥；阿托伐他??；非諾貝特；依折麥布；聯(lián)合治療

近年我國(guó)心血管疾病患病率逐年升高，除人口老齡化外，心血管病危險(xiǎn)因素防控不佳是最重要的因素。血脂異常尤其是高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同時(shí)伴有或單純性低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(ASCVD)的確切危險(xiǎn)因素，目前已經(jīng)公認(rèn)他汀類(lèi)藥物能明顯降低血清LDL-C水平 ，使心血管事件的發(fā)生率和死亡率顯著下降[1-2]。煙酸及貝特類(lèi)藥物在有效降低三酰甘油(TG)的同時(shí)可顯著提高HDL-C水平，對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用。依折麥布為膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸細(xì)胞刷狀緣 ，抑制飲食和膽汁中膽固醇的吸收，能降低高脂血癥病人血清總膽醇(TC)、LDL-C、TG和載脂蛋白 B水平，升高HDL-C水平。老年高脂血癥病人往往以混合型多見(jiàn)，單一種類(lèi)調(diào)脂藥物很難使血脂良好達(dá)標(biāo)，臨床上常常需要將不同種類(lèi)的調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用以取得理想調(diào)脂效果。但是，由于老年病人特有的生理特點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物的同時(shí)也隱藏著很大的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究旨在探討在中國(guó)老年人群，小劑量他汀聯(lián)合非諾貝特/依折麥布與中等劑量他汀的療效及安全性的差異，以期指導(dǎo)臨床調(diào)脂治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2016年12月在我院確診的混合型高脂血癥的老年病人120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡65歲～79歲；②符合混合型高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即：空腹血清檢查結(jié)果顯示血清TC≥6.2 mmol/L或LDL-C≥4.1 mmol/L和TG ≥2.3 mmol/L或非HDL-C≥4.9 mmol/L。③合并穩(wěn)定型冠心病或高血壓或外周血管疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①純合子家族性高脂血癥/高膽固醇癥病人；②對(duì)阿托伐他汀、依折麥布、非諾貝特有過(guò)敏史或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③由藥物引起的高脂血癥或正在使用可能起調(diào)脂作用的藥物者；④肝功能異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素≥2倍參考值上限)；⑤慢性腎功能不全，肌酐(Cr)≥1.5倍參考值上限或腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30%；⑥未控制的甲狀腺功能低下；⑦急性冠脈綜合征(ACS)、糖尿病及未控制的高血壓；⑧酗酒者。

1.2 方法

1.2.1 分組 將所有病人隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察一組、觀察二組，各40例。于治療前及治療兩個(gè)月末采集空腹靜脈血測(cè)定血脂 、肝腎功能、血糖(BS)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、肌酸磷酸激酶(CK)指標(biāo)。

1.2.2 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 在用藥期間對(duì)病人不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè) ，記錄主要不良反應(yīng)，包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，大于2倍正常值上限；CK升高，大于2倍正常值上限；肌痛及橫紋肌溶解；腹脹；失眠等不適 。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專(zhuān)家建議[4]，顯效(達(dá)下列任何1項(xiàng))：①血脂達(dá)標(biāo)，按危險(xiǎn)分層定目標(biāo)值，本研究病人均屬于高危人群，目標(biāo)值TC<4.1 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L，非HDL-C<3.4 mmol/L； ②LDL-C下降幅度≥40%，TG下降幅度≥30%。有效：LDL-C下降幅度20%～40%，TG下降幅度20%～30%；無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

2 結(jié) 果

2.1 3組病人治療前一般資料比較 (見(jiàn)表1)

2.2 3組治療前后血脂水平、hs-CRP比較(見(jiàn)表2) ①3組治療前血脂、hs-CRP水平相近(P>0.05)；經(jīng)過(guò)兩個(gè)月治療，與治療前比較，3組治療后TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而HDL-C水平輕度升高，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療后觀察組兩組三酰甘油水平較低，但3組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組比較，治療后TC、LDL-C、hs-CRP水平在觀察二組較低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表1 3組病人治療前一般資料比較

表2 3組治療前后血脂水平、hs-CRP的比較(±s)

2.3 3組血脂達(dá)標(biāo)、臨床療效比較 治療2個(gè)月后，3組TC、LDL-C、非HDL-C的達(dá)標(biāo)率均≥65%，總有效率≥90%，3組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3、表4。

表3 3組血脂達(dá)標(biāo)情況比較 %

表4 3組臨床療效比較 例(%)

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療不良反應(yīng)總體發(fā)生率較低，尤其在觀察二組，但3組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

近30年來(lái)，中國(guó)人群的血脂水平逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@增加。2015年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示[5]：成人高TC血癥、高TG血癥、低HDL-C血癥的患病率分別為4.9%，13.1%，33.9%，中國(guó)成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.4%。人群血清TC的升高將導(dǎo)致2010年—2030年我國(guó)心血管病事件增加約920萬(wàn)[6]。他汀類(lèi)藥物是降膽固醇治療的首選一線藥物。雖然療效和安全性分析他汀類(lèi)藥物是目前降LDL-C療效最強(qiáng)的藥物，但對(duì)TG和HDL-C的調(diào)節(jié)作用并不理想。

基于這種原因臨床上有必要考慮聯(lián)合降脂治療，尤其是混合性高脂血癥的病人，盡管他汀類(lèi)和貝特類(lèi)聯(lián)合調(diào)脂治療有充分的理論基礎(chǔ)及確切的降脂療效，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示[7-8]，二者聯(lián)合使用可明顯改善病人脂代謝異常、提高調(diào)脂達(dá)標(biāo)率、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，但該兩類(lèi)藥物對(duì)肝、腎均有一定不良反應(yīng)，特別是有橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，限制了這種聯(lián)合用藥的推廣使用。目前他汀類(lèi)藥物和貝特類(lèi)藥物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清，但藥物濃度的異常增高可能是重要危險(xiǎn)因素[9]。

依折麥布主要是以糖脂化代謝產(chǎn)物起作用的，這可能是由于糖脂化的依折麥布更容易通過(guò)腸道代謝。依折麥布幾乎不通過(guò)主要的藥物代謝酶細(xì)胞色素 P450代謝，從而減少其他藥物的相互作用[10]。他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用：兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產(chǎn)生良好協(xié)同作用。聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反應(yīng)[11]。IMPROVE-IT和SHARP研究分別顯示ASCVD極高危病人及慢性腎臟病(CKD)病人采用他汀與依折麥布聯(lián)用可降低心血管事件[12-13]。對(duì)于中等強(qiáng)度他汀治療膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受者，可考慮中/低強(qiáng)度他汀與依折麥布聯(lián)合治療。

從本研究結(jié)果來(lái)看，每天一次服用10 mg依折麥布聯(lián)合10 mg阿托伐他汀的降脂效果，優(yōu)于每天單獨(dú)服用20 mg阿托伐他汀及每天一次10 mg阿托伐他汀聯(lián)合0.2 g非諾貝特，同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生最低。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是依折麥布和阿托伐他汀作用于不同的靶點(diǎn)，這兩個(gè)靶點(diǎn)是膽固醇來(lái)源的兩個(gè)不同途徑，可以有效降低血漿血脂水平。

hs-CRP是機(jī)體組織受到各種損傷或炎性反應(yīng)刺激后主要由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。CRP 作為炎性反應(yīng)的一個(gè)重要指標(biāo)，在ASCVD的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。CRP 不僅參與動(dòng)脈硬化的形成和發(fā)展，是冠心病的危險(xiǎn)因子，還是預(yù)測(cè)心血管高危事件的重要標(biāo)志[14-16]。本研究觀察到他汀類(lèi)藥物明顯降低炎癥反應(yīng)，雖然這三種降脂方案，都使 LDL-C和hs-CRP 水平降低，但是依折麥布聯(lián)合他汀治療降低 LDL-C 和 hs-CRP 作用更顯著。

依折麥布與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用，可以針對(duì)體內(nèi)兩種膽固醇主要來(lái)源產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮強(qiáng)有力抑制作用，且具有良好的安全性和藥物耐受性。

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(本文編輯 王雅潔)

山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：ylf_814@163.com

信息：楊麗峰，王改玲，林媛媛.聯(lián)合調(diào)脂治療對(duì)老年混合型高脂血癥病人的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(18)：2315-2318.