郝宏霞，田新瑞

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030000)

·薈萃分析·

維生素D在緩解期哮喘患者治療中的有效性和安全性Meta分析

郝宏霞，田新瑞

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030000)

目的綜合分析維生素D對(duì)哮喘的影響，探討維生素D的補(bǔ)充能否減少哮喘患者急性加重，改善患者肺功能、呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)(FeNO)等臨床指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)維生素D治療哮喘的安全性及有效性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫( CNKI) 、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫( CBM)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫( VIP) 和萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索時(shí)限為建庫至2017年3月8日，檢索所有關(guān)于維生素D作用于人類哮喘的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)( randomized controll trials，RCTs)，并追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和資料提取后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入8個(gè)研究，共1 026例哮喘患者。Meta分析結(jié)果顯示：哮喘急性發(fā)作的合并RR=0.84，95%CI=0.50～1.39，維生素D補(bǔ)充組與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.69，P=0.49)，而改善FEV1%值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.40，P=0.02)，同時(shí)維生素D補(bǔ)充組血清25-羥維生素D比安慰劑組顯著升高(Z=4.84，P<0.01)。結(jié)論補(bǔ)充維生素D可改善哮喘患者肺功能、增加血清25-羥基維生素D水平，但不能減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)。

哮喘；維生素D；Meta分析

Correspondingauthor:TianXinrui，Email:tianxr@126.com

ABSTRACT:Objective To comprehensively analyze the effect of vitamin D on asthma and investigate whether vitamin D supplementation reduces acute exacerbation of asthma patients，improves lung function，exhaled nitric oxide fraction (FeNO) and other clinical indicators，to systematically evaluate the safety and efficacy of vitamin D supplementation in asthmatics.Methods We searched Pubmed，Embase，Medline，CNKI，CBM，VIP and Wanfang Data from database through computer for data as at March 8，2017.All of randomized controlled trials (RCTs) of vitamin D supplementation in patients with asthma were searched，and research literatures included in the RCTs were also traced．Two researchers independently conducted the strict quality evaluation and data extraction for the included studies and made a meta-analysis by using RevMan 5.3 software.Results Eight trials with a total of 1 026 patients with asthma were pooled in the final study.The meta-analysis showed the pooledRRof asthma exacerbation was 0.84 (95% confidence interval:0.50-1.39)，but there was no significant difference (Z=0.69，P=0.49).FEV1% improved (Z=2.40，P=0.02)，and serum 25-hydroxyvitamin D significantly increased (Z=4.84，P<0.01).Conclusion Vitamin D supplementation can improve lung function，increase serum 25-hydroxyvitamin D levels，but can not reduce the number of acute episodes of asthma.

KEY WORDS:asthma;vitamin D;meta-analysis

哮喘是氣道的慢性炎癥性疾病，許多細(xì)胞及其組分參與哮喘發(fā)病，例如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T輔助淋巴細(xì)胞[1]。每年全球因哮喘而死亡的人數(shù)高達(dá)250 000人，哮喘急性加重是該病發(fā)生率、病死率高的主要原因[2]。多種因素可能導(dǎo)致哮喘惡化，包括過敏原、污染物、病毒性上呼吸道感染等。為改善哮喘的臨床轉(zhuǎn)歸，應(yīng)進(jìn)一步尋求防治哮喘惡化的有效措施。維生素D是一種脂溶性維生素，可從食物中獲取或經(jīng)紫外線作用在體內(nèi)合成。血液中的維生素D與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后運(yùn)輸至肝、腎或其他組織，轉(zhuǎn)化為其活性形式1，25-(OH)2-D3發(fā)揮作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，大量流行病學(xué)和動(dòng)物研究表明，維生素D可以通過調(diào)節(jié)哮喘發(fā)病的先天性和適應(yīng)性免疫來影響哮喘的病理進(jìn)程[3-9]，但補(bǔ)充維生素D是否對(duì)哮喘具有治療作用仍是一個(gè)較有爭議的話題。

大量觀察性研究表明，在哮喘患者中，血清25-羥維生素D的缺乏與肺功能下降、皮質(zhì)醇激素的抵抗，以及易發(fā)生上呼吸道感染相關(guān)[10-12]。目前已有臨床試驗(yàn)研究了維生素D治療哮喘的臨床效果，如Arshi等[13]納入130例中度持續(xù)性哮喘患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，發(fā)現(xiàn)維生素D的補(bǔ)充顯著提高1秒內(nèi)用力肺活量(FEV1)和FEV1/FVC的比率，然而Castro等[14]最近研究表明，維生素D的補(bǔ)充對(duì)肺功能無影響(P=0.64)，并沒有減少首次哮喘急性發(fā)作率(P=0.21)，該研究的可靠性尚未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究旨在通過全面搜集有關(guān)維生素D治療哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( RCTs)，運(yùn)用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，為維生素D治療哮喘的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入關(guān)于維生素D治療哮喘患者所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，樣本量≥10例，國籍不限，不受發(fā)表類型的限制，語種為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 哮喘患者，哮喘是由醫(yī)生根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)或隨機(jī)化前的相關(guān)指南診斷。

1.1.3 干預(yù)措施 接受維生素D治療，給予藥物的名稱、劑量、方式及時(shí)間明確。

1.1.4 分析指標(biāo) 哮喘急性發(fā)作、不良事件的發(fā)生率、肺功能(如FEV1)和血清25-羥基維生素D的水平。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究哮喘患者并非根據(jù)全球哮喘創(chuàng)議(GINA)診斷；非哮喘的患者，如慢性咽炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、心源性哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性肺病等；診斷哮喘非維生素D治療者；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，如臨床綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、摘要、病例報(bào)告等；資料數(shù)據(jù)記載不全的研究；重復(fù)發(fā)表、個(gè)案報(bào)道、與本課題無關(guān)的研究；結(jié)局指標(biāo)不符合要求的研究；研究樣本量<10例等。

1.4 文獻(xiàn)選擇及資料提取 文獻(xiàn)篩選由兩名本專業(yè)評(píng)價(jià)者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，由第三方參與討論綜合決定；初篩根據(jù)題目篩除動(dòng)物模型研究文獻(xiàn)；二次篩選閱讀文獻(xiàn)摘要，篩除不符合研究條件的文獻(xiàn)及綜述；三次篩選進(jìn)行閱讀全文，納入最終合格文獻(xiàn)。根據(jù) Cochrane 中心推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)主要標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)分配的應(yīng)用、盲法的實(shí)施、分配隱藏的實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。提取資料包括參與者特征(年齡、性別、體重指數(shù)[BMI]等)，基線特征(FEV1，F(xiàn)eNO，血清25-羥維生素D水平等)，干預(yù)治療(藥物名稱，劑量，給藥方式和持續(xù)時(shí)間)，隨訪期間結(jié)果測量和研究結(jié)果。對(duì)于任何丟失的數(shù)據(jù)信息，通過電子郵件聯(lián)系作者獲得充分的原始數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 數(shù)據(jù)庫初篩相關(guān)文獻(xiàn)135篇，最終納入8篇文獻(xiàn)，共1 026個(gè)受試者，干預(yù)組509例，對(duì)照組517例。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)的基本特征 描述了納入文獻(xiàn)的基本特征，同時(shí)對(duì)納入的8篇研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估顯示，所納入研究均無隨機(jī)分配應(yīng)用偏倚及隱藏分組偏倚，所有研究均未提及結(jié)果選擇性報(bào)道，均不清楚是否有其他偏倚；但是有3項(xiàng)研究[15，17-18]未提及盲法的實(shí)施。根據(jù)Cochrane中心推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)手冊(cè)，其評(píng)價(jià)指標(biāo)充分說明該研究文獻(xiàn)質(zhì)量較高。所有研究均提及患者年齡、性別等基線資料具有可比性。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：T/C：試驗(yàn)組/對(duì)照組；EHDP：羥乙磷酸二鈉；①哮喘急性發(fā)作數(shù)；②不良事件的發(fā)生率；③肺功能(FEV1，%預(yù)計(jì)值)；④血清25-羥基維生素D的水平

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 維生素D治療改善哮喘患者急性加重次數(shù)的Meta分析 共3個(gè)RCTs報(bào)道了治療過程中急性發(fā)作次數(shù)，共有730例患者，其中試驗(yàn)組359例，對(duì)照組371例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示3個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.07，I2=62%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，維生素D補(bǔ)充組與安慰劑組哮喘急性發(fā)作次數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)，急性發(fā)作的合并效應(yīng)量以及95%置信區(qū)間為(RR=0.84，95%CI=0.50～1.39)，說明與安慰劑對(duì)比，維生素D的補(bǔ)充不能減少哮喘急性發(fā)作。見圖2。

圖2 維生素D治療對(duì)哮喘急性發(fā)作的影響

2.3.2 維生素D治療對(duì)哮喘患者FEV1%值改善情況的Meta分析 共有5個(gè)RCTs報(bào)道了治療后FEV1%值，共有485例患者，其中試驗(yàn)組244例，對(duì)照組241例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示5個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=60%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，維生素D補(bǔ)充組與安慰劑組改善FEV1%值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。FEV1%值改善情況的合并效應(yīng)量以及95%置信區(qū)間為(SMD=0.25，95%CI=0.05～0.46)，說明與安慰劑相比，維生素D的補(bǔ)充可改善哮喘患者的FEV1% 。見圖 3。

2.3.3 維生素D治療哮喘對(duì)血清25-羥基維生素D影響情況的Meta分析 共有5個(gè)RCTs報(bào)道了治療后血清血清25-羥維生素D水平，共有474例患者，其中試驗(yàn)組236例，對(duì)照組238例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示5個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0003，I2=77% ) ，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，維生素D補(bǔ)充組與安慰劑組比較，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。合并效應(yīng)量及95%置信區(qū)間為(SMD=0.80，95%CI=0.48～1.12)，說明與安慰劑相比，維生素D的補(bǔ)充可以顯著增加血清25-羥維生素D水平。見圖4。

2.3.4 維生素D組不良事件發(fā)生率的Meta分析 共3個(gè)RCTs報(bào)道了治療過程中不良事件發(fā)生率，例如在注射部位局部性斑塊、急性呼吸道感染、過敏癥狀，在患者中未觀察到高鈣血癥。納入文獻(xiàn)共有246例患者，其中試驗(yàn)組164例，對(duì)照組162例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示3個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，維生素D補(bǔ)充組與安慰劑組不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)，不良事件合并效應(yīng)量以及95%置信區(qū)間為(RR=1.16，95%CI=0.74～1.81)，說明與安慰劑對(duì)比，維生素D的補(bǔ)充對(duì)不良事件的發(fā)生無明顯影響。見圖 5。

圖3 維生素D治療對(duì)FEV1(%預(yù)計(jì)值)的影響

圖4 維生素D治療對(duì)血清25-羥基維生素D的水平的影響

圖5 維生素D治療對(duì)不良事件發(fā)生的影響

3 討 論

3.1 本研究的局限性 由于納入研究的有限，部分研究質(zhì)量欠佳，部分研究間異質(zhì)性大，因此該系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性。我們的薈萃分析的限制如下：①在納入研究的干預(yù)藥物的名稱、干預(yù)劑量、干預(yù)持續(xù)時(shí)間、和干預(yù)階段存在差異；②患者的基線特征沒有完全提供，納入的文獻(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象包括成人和兒童，這可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚；③研究總數(shù)和患者樣本量相對(duì)較少，且沒有說明樣本量估算依據(jù)，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能降低；④最后，“倒漏斗圖”分析提示可能存在發(fā)表偏倚，因此需進(jìn)一步加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索，并期待更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展和發(fā)表。

3.2 結(jié)論 補(bǔ)充維生素D不能減少哮喘急性發(fā)作，但它可改善肺功能，同時(shí)可安全地應(yīng)用于提高血清25-羥維生素D水平。但鑒于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量均不高，且樣本量較少，故本研究結(jié)論為臨床提供依據(jù)的可靠性尚有所欠缺，因此我們需要嚴(yán)格的、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證維生素D在哮喘患者中的作用及其臨床療效。

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Effectiveness and safety of vitamin D in treatment of patients with asthma during remission stage:a meta-analysis

Hao Hongxia，Tian Xinrui

DepartmentofRespiratoryMedicine，theSecondHospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030000，China

R562.2

A

1004-583X(2017)10-0896-05

2017-06-26 編輯:武峪峰

田新瑞，Email:tianxr@126.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.017