楊明花

(河南宏力醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 長垣 453400)

·論著·

阿帕替尼針對二線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效觀察

楊明花

(河南宏力醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 長垣 453400)

目的觀察甲磺酸阿帕替尼治療二線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法30例患者接受甲磺酸阿帕替尼治療，初始劑量為500 mg/d，若無嚴(yán)重不良反應(yīng)，服藥2周后增量至750 mg/d，并維持治療，4周后通過影像學(xué)檢查、檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、CA125、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)結(jié)果評價其近期療效。結(jié)果30例接受甲磺酸阿帕替尼治療的患者中，完全緩解0例，部分緩解9例，穩(wěn)定16例，進(jìn)展3例，因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥2例，客觀有效率32.1%(9/28)，疾病控制率89.3%(25/28)。治療4周后血清CEA、CA199、CA125、SCC較前均明顯下降(P<0.05)。不同轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)主要是高血壓、口腔黏膜炎、納差乏力，發(fā)生率分別為33.3%、30.0%和23.3%。結(jié)論甲磺酸阿帕替尼治療二線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效可，不良反應(yīng)可控制，可應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌并可研究其長期療效。

甲磺酸阿帕替尼；癌，非小細(xì)胞肺；療效；副作用

Correspondingauther:YangMinghua，Email:ymhwin2012@163.com

ABSTRACT:Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of apatinib for second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer.Methods Thirty patients received treatment of apatinib at a dose of 500 mg/day for two weeks，then increased to 750 mg/day if they could tolerate and maintain the therapy.The efficacy was evaluated by the imaging and testing tumor such as markers including CEA，CA199，CA125 and SCC.Results The clinical evaluation of the patients were complete remission 0 case，partial remission 9 cases，steady 16 cases，progess 3 cases，2 cases terminated the treatment due to adverse reactions，and the objective response rate was 32.1%(9/28)，disease control rate was 89.3%(25/28).After four weeks′ treatment，CEA，CA199，CA125 and SCC were significantly reduced than the previous(P<0.05).The effective rate on the prognosis of different metastatic sites were no significant difference (P>0.05).The main toxicities were hypertension，oral mucositis and poor appetite(33.3%，30.0% and 23.3%).Conclusion The treatment of apatinib in second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer has better clinical efficacy，and toxicity could be controlled，so it was worth evaluating the long-term efficacy of apatinib for advanced non-small cell lung cancer.

KEY WORDS:apatinib;carcinoma，non-small cell lung;efficacy;adverse effects

肺癌在中國是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且發(fā)病率仍在逐年升高，其中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌類型70%以上，由于缺乏高效的早期篩查手段，因此發(fā)現(xiàn)時多為晚期[1-2]。近年來，針對中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方式主要為化療、放療及靶向治療。而以新生血管為靶點對腫瘤進(jìn)行治療已成為近幾年新的研究熱點[3-4]。而作為我國自主研發(fā)的新一代口服抗血管生成藥物阿帕替尼，屬于血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成[3-6]。研究證實該藥在晚期胃癌的治療中療效突出[7-8]。近年來，應(yīng)用于化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床病例日益增多，不少患者從中獲益，但相關(guān)報道較少[9]?，F(xiàn)收集我院收治的30例二線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，給予口服甲磺酸阿帕替尼治療，總結(jié)分析其近期臨床療效及不良反應(yīng)，評估臨床療效及安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2015年2月至2017年2月河南宏力醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者30例，經(jīng)系統(tǒng)化療后行影像學(xué)檢查后評估病情較前進(jìn)展，年齡36～86歲，中位年齡61歲。類型包括鱗癌11例，腺癌19例，ⅢB期9例，Ⅳ期21例。其中因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥2例?；颊呋厩闆r可見表1。進(jìn)行甲磺酸阿帕替尼治療前，納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查回示為非小細(xì)胞肺癌；臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期；三線或三線以上患者；實驗室檢查示血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)≥4×109/L、血紅蛋白(HB)≥90 g/L、血小板(PLT)≥80×109/L;腎功能血肌酐(cREA)<57 mmol/L；心電圖除外急性心肌梗死或其他急性心源性疾病，行影像學(xué)檢查(CT或PET-CT)可進(jìn)行實體瘤測定評估。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為1～2分。所有患者均簽署知情同意書并經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 30例晚期非小細(xì)胞肺癌患者基本情況及臨床特征[例(%)]

1.2 治療方法 給予甲磺酸阿帕替尼治療，初始劑量為500 mg/次，每日1次，口服2周后若無嚴(yán)重不良反應(yīng)(Ⅲ/Ⅳ度)，可增量至750 mg/次，每日1次，并維持治療，持續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展或患者不能耐受，治療期間不應(yīng)用其他抗腫瘤治療方法。初始的2周每日監(jiān)測血壓，每周2次復(fù)查血常規(guī)及尿常規(guī)，每周復(fù)查肝腎功能及心電圖，主要監(jiān)測藥物不良反情況。之后2周常規(guī)每日監(jiān)測血壓，根據(jù)患者血常規(guī)及尿常規(guī)結(jié)果調(diào)整復(fù)查為每周1次或不變，肝腎功能及心電圖可于治療4周后復(fù)查。治療4周后行胸部CT檢查及腫瘤標(biāo)記物化驗。近期療效觀察終點為治療后4周，若有效可繼續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，但暫不納入本次評價體系。1.3 療效判定指標(biāo) 采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，其中以CR+PR評價客觀有效率，以CR+PR+SD評價疾病的控制率。輔助評價指標(biāo)為血清腫瘤標(biāo)記物，主要為CEA、CA199、CA125、SCC。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-TCT)3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 患者口服阿帕替尼治療后4周，存活率為100%，有28例可進(jìn)行療效和安全性評價，2例因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥。 42.9%(12/28)患者在治療期間經(jīng)歷了劑量降低。CR 0例，PR 9例，瘤體平均縮小率(46.01±9.67)%，SD 16例，PD 3例，客觀有效率(ORR)32.1%(9/28)，疾病控制率(DCR)89.3%(25/28)。其中亞組分為肺鱗癌及非肺鱗癌(主要為肺腺癌組)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后情況[例(%)]

注：u=0.856，P>0.05

2.2 不同部位預(yù)后情況 不同轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物變化情況 治療前后腫瘤標(biāo)志物顯著降低，見表3。

表3 晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物變化

2.4 不良反應(yīng) 30例患者中有11例在治療過程中出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級不良反應(yīng)，經(jīng)歷了劑量降低，遂維持劑量未按750 mg/d治療。2例因出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)后停藥，主要不良反應(yīng)為高血壓、口腔黏膜炎、乏力納差，發(fā)生率分別為33.3%、30.0%和23.3%。見表4。

表4 患者主要不良反應(yīng)

3 討 論

我國肺癌是男性致死性惡性腫瘤疾病的首位因素，在女性則位列第二位，其已經(jīng)成為威脅我國人民健康的嚴(yán)重公共健康問題。如何更高效地治療肺癌、醫(yī)學(xué)界延長肺癌患者的生存期及生活質(zhì)量一直是我國醫(yī)學(xué)界的一大挑戰(zhàn)。目前的報道顯示[10-11]，含鉑兩藥聯(lián)合化療方案為臨床晚期肺癌治療的一線方案，但因患者耐藥等原因該方案可能在用藥一段時間后有效率逐漸下降。雖然臨床有諸多二線方案可在一線方案失敗后供醫(yī)生及患者選擇，但總體的療效不樂觀，為防止肺癌的快速進(jìn)展，需要啟動三線方案以盡可能延長患者生存期[12]。近年來，隨著對肺癌相關(guān)基因及信號傳導(dǎo)通路的不斷深入研究，越來越多的靶向藥物應(yīng)用于臨床，目前應(yīng)用最多的為以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑，其獲益基因為突變型，但對于野生型患者并不推薦使用[13]。因此，對于ⅢB、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌化療后失敗尤其是EGFR基因檢測陰性的患者，更需尋求其他有效的靶向治療藥物。

阿帕替尼是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的口服抗血管生成靶向藥物，其阻斷VEGFR-2，從而降低絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[14]，一項Ⅲ期臨床研究證實阿帕替尼在晚期胃癌的治療中療效突出，顯著延長了二線治療失敗的晚期胃癌的總生存期[15]。近年來在化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用阿帕替尼的臨床實踐日益增多，不少患者從中獲益，但相關(guān)報道較少[16-17]。綜合本項研究結(jié)果，阿帕替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中近期療效顯著，客觀有效率可達(dá)32.1%，疾病控制率89.3%。該藥物針對晚期肺鱗癌和肺腺癌的預(yù)后療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，針對不同轉(zhuǎn)移瘤的近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但由于納入患者數(shù)量及觀察時間有限，因此該結(jié)果還有待長期觀察后進(jìn)一步論證。

由于本項研究納入病例均為三線或三線以上治療患者，高齡，一般狀況欠佳，針對阿帕替尼治療的不良反應(yīng)，主要為劑量限制性毒性，本研究中有11例患者在治療期間經(jīng)歷了劑量降低，遂維持劑量未按750 mg治療。但總體講，該藥物毒性是可控且可耐受的。本研究中阿帕替尼的不良反應(yīng)主要為高血壓、口腔黏膜炎、納差乏力、血液學(xué)毒性(血小板降低)、手足綜合征，蛋白尿等，大部分為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，經(jīng)藥物對癥治療后可控制，與既往研究結(jié)果不甚相同[18-19]。2例因出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)后停藥，表現(xiàn)為重度口腔黏膜炎、消化道大出血。今后臨床工作中，應(yīng)用該藥物時可同時預(yù)防性輔助用藥以減少重度不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明，阿帕替尼能夠作為晚期非小細(xì)胞肺癌可選擇的靶向藥物，目前該項研究仍處于臨床探索階段，對于肺癌治療的起始劑量、維持劑量等問題國內(nèi)外研究雖有提倡應(yīng)用850 mg/d維持[20]，但本項研究顯示該劑量作用下多數(shù)患者不能耐受且不良反應(yīng)明顯，遂不適用，同時其長期療效及不良反應(yīng)尚需在后期研究中進(jìn)一步論證。另外，有研究顯示[21]，血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌療效顯著，因此阿帕替尼是否可與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，以達(dá)到更好地治療效果與預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究。

[1] Zhi XY，Zou XN，Hu M，et al.Increased lung cancer mortality rates in the Chinese population from 1973-1975 to 2004-2005:an adverse health effect from exposure to smoking[J].Cancer，2015，121(Suppl 17):3107-3112.

[2] 曲卓慧，王躍輝，龔晶，等.晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析[J].臨床薈萃，2016，31(5)：547-550.

[3] Fontanella C，Ongaro E，Bolzonello S，et al.Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors[J].Annals Transl Med，2014，2(12):123.

[4] 丁林，江志敏，李懷，等.晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療：文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及病例報道[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2015，15(6)：656-660.

[5] Ding J，Chen X，Dai X，et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromate，2012，895(7):108-115.

[6] Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther，2015，9(11):6075-6081.

[7] 秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，(9)：841-847.

[8] Geng R，Li J.Apatinib for the treatment of gastric cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2015，16(1):117-122.

[9] 李旭，張翠翠，譚紅葉，等.甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察[J].中國生化藥物雜志，2016，2(36)：91-93.

[10] 何流，錢志英.含鉑類聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2003，10(6)：523-526.

[11] Zhou Y，Xu Y，Zhao J，et al.Combined chemotherapy with vinorelbine and ifosfamide as third-line treatment and beyond of advanced non-small cell lung cancer[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2015，18(6):351-357.

[12] 張毓升，王雅寧，何霞.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療對晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].臨床薈萃，2016，31(5):551-554.

[13] Starakis I，Nikolakopoulos A，Mazokopakis EE.Targeted therapies for advanced non-small cell lung cancer[J].Comb Chem High Throughput Screen，2012，15(8):641-655.

[14] Fontanella C，Ongaro E，Bolzonello S，et al.Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors[J].Annals Trans Med，2014，2(12):123.

[15] Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，double-blind，place bo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，(3):35-38.

[16] Song Z，Yu X，Lou G，et al.Salvage treatment with apatinib for advanced non-small-cell lung cancer[J].Onco Targets Ther，2017(10):1821-1825.

[17] Fang SC，Zhang HT，Zhang YM，et al.Apatinib as post second-line therapy in EGFR wild-type and ALK-negative advanced lung adenocarcinoma[J].Onco Targets Ther，2017(10):447-452.

[18] Ding L，Li QL，You KY，et al.The use of apatinib in treating nonsmall-cell lung cancer:case report and review of literature[J].Medicine (Baltimore)，2016，95(20):e3598.

[19] 賈守微，劉韜，黃紅兵.分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及其處理對策[J].腫瘤藥學(xué)，2014，34(1):2-9.

[20] Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，34(13):1448-1454.

[21] 周瑋，崔華.血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].臨床薈萃，2010，25(21)：1911-1912.

Efficacy of apatinib in second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer

Yang Minghua

DepartmentofMedicalOncology，HenanHongliHospital，Changyuan453400，China

R734.2

A

1004-583X(2017)10-0877-04

2017-07-09 編輯:武峪峰

楊明花，Email:ymhwin2012@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.013