寧曉然，張風(fēng)肖，李 芳，孫麗君，鄭桂敏

(河北省人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050051)

·論著·

環(huán)磷酰胺聯(lián)合來氟米特序貫治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效與安全性分析

寧曉然，張風(fēng)肖，李 芳，孫麗君，鄭桂敏

(河北省人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050051)

目的探討環(huán)磷酰胺(CYC)聯(lián)合來氟米特(LEF)序貫治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的療效及安全性。方法選取新發(fā)初治的中重度活動(dòng)期SLE患者45例，隨機(jī)分為2組，治療組(24例)使用激素和CYC(靜脈0.6 g/2周)12周后繼續(xù)應(yīng)用LEF口服20 mg/d序貫治療，對(duì)照組(21例)單純以激素和CYC(靜脈0.6 g/2周)治療。觀察兩組患者SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)、補(bǔ)體、肝腎功能及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療24周后，兩組SLEDAI均有下降，補(bǔ)體均提高。治療組不良反應(yīng)主要是感染，以帶狀皰疹多見，無月經(jīng)不調(diào)。結(jié)論CYC聯(lián)合LEF序貫治療中重度活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效顯著。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；來氟米特；環(huán)磷酰胺；序貫

Correspondingauthor:ZhangFengxiao，Email：zfx8889@163.com

ABSTRACT:Objective To evaluate the efficacy and safety of sequential therapy with leflunomide(LEF) and cyclophosphamide(CYC) in systemic lupus erythematosus(SLE).Methods Totally 45 patients with SLE were recruited and randomly divided into two groups treatment group and control group.Patients of recent onset who had not used any immunosuppressive drugs were given either Ⅳ cyclophosphamide for 12 weeks (intravenously 0.6 g for two weeks)，then were administrated with oral LEF for 12 weeks(20 mg/d) (treatment group) or Ⅳ cyclophosphamide (intravenously 0.6 g for two weeks)(control group) for 24 weeks.SLE disease activity index (SLEDAI)，clinical and immunological tests were performed in the patients.The efficacy and safety of the drugs were evaluated at 24 weeks after treatment.Results SLEDAI improved similarly in both groups after 24 weeks of treatment.Major adverse events in both groups were infection and alopecia.Conclusion CYC combined with LEF was more effective and safe in the induction therapy of SLE especially in reproductive aging female patients.

KEY WORDS:lupus erythematosus，systemic；leflunomide；cyclophosphamide；sequential

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受累的慢性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)室檢查有多種自身抗體，目前常用的藥物治療主要為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑。由于本病好發(fā)于育齡期女性，免疫抑制劑對(duì)性腺的不良反應(yīng)越來越引起?？漆t(yī)生和患者的關(guān)注。如何選擇有效、不良反應(yīng)較小的合理治療方案成為當(dāng)今風(fēng)濕科醫(yī)生的挑戰(zhàn)。近年來國內(nèi)外研究表明來氟米特(leflunomide，LEF)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及SLE等疾病有良好療效[1-3]。國內(nèi)外有研究均證實(shí)，LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡腎炎有較好療效，然而起效較慢，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)起效較快，但性腺不良反應(yīng)較大，結(jié)合目前國內(nèi)外對(duì)CYC聯(lián)合LEF序貫治療SLE的研究尚較少[4]，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入45例初發(fā)活動(dòng)期育齡女性SLE患者，觀察了CYC聯(lián)合激素、LEF序貫治療活動(dòng)期SLE的療效及安全性，以期能夠優(yōu)化活動(dòng)期SLE的治療方案，改善患者預(yù)后，減少免疫抑制劑的性腺不良反應(yīng)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 自2013年1月至2015年1月河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕科住院和門診的初發(fā)活動(dòng)期SLE患者45例。隨機(jī)將患者分為治療組(24例)，對(duì)照組(21例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～45歲，絕經(jīng)前女性；②符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)推薦的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③至少有一個(gè)重要臟器受累，如肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心臟等；④SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)>10。排除標(biāo)準(zhǔn)：①狼瘡腦病、狼瘡血液危象等病情危重需激素沖擊者；②合并嚴(yán)重感染及其它嚴(yán)重心、肝臟病變；③妊娠、精神疾患或預(yù)期順應(yīng)性差的患者。所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)研究同意。兩組年齡及病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方案 所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素治療方案：甲潑尼龍0.8 mg·kg-1·d-1，口服，每日1次，3～4周后逐步減量。先以每周4 mg/d遞減至20 mg/d，然后每2周減2 mg，直至維持劑量4～8 mg/d。治療組：靜脈注射CYC(江蘇恒瑞制藥)0.6 g，靜脈滴注，每2周1次，計(jì)12周；后續(xù)序貫口服LEF(蘇州長征欣凱制藥)，20 mg/d，計(jì)24周。對(duì)照組：靜脈注射CYC(江蘇恒瑞制藥)0.6 g，靜脈滴注，每2周1次。兩組均隨訪24周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前、治療后24周的SLEDAI評(píng)分，血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血漿白蛋白、肌酶、血沉、尿蛋白定量(24 h)、抗雙鏈DNA抗體滴度和補(bǔ)體C3、C4等指標(biāo)[6]。觀察記錄治療過程中所有不良反應(yīng)，并評(píng)價(jià)治療的安全性和有效性，對(duì)嚴(yán)重并發(fā)癥及時(shí)處理。1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：臨床癥狀與體征消失，SLEDAI評(píng)分<5分，或24小時(shí)尿蛋白定量(24 h)<0.3 g，尿沉渣檢測(cè)正常(RBC<5/HP，WBC<5/HP)。部分緩解(PR)：臨床與癥狀減輕，SLEDAI評(píng)分下降≥50%，或24 h尿蛋白下降≥50%，無效：臨床癥狀與體征無明顯好轉(zhuǎn)，SLEDAI評(píng)分下降<50%，或24 h尿蛋白下降<50%，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 兩組性別、年齡、病程、舒張壓、收縮壓及SLEDAI評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。兩組受累器官、部位均匹配，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 臨床指標(biāo)比較 兩組治療前比較各項(xiàng)臨床指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療24周后，兩組SLEDAI評(píng)分、24小時(shí)尿蛋白、血肌酐、補(bǔ)體、血清白蛋白均較治療前有改善(P<0.05)，兩組治療后各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明兩組治療方案對(duì)臨床指標(biāo)改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較

2.3 臨床緩解率 治療后24周，對(duì)照組PR 7例(33.3%)，治療組PR 9例(37.5%)，對(duì)照組CR 9例(42.9%)，治療組CR 10例(41.7%)，對(duì)照組無效5例(23.8%)，治療組無效5例(20.8%)。對(duì)照組總有效率76.2%，治療組總有效率79.2%，兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.06，P=0.81)。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)18例，包括肺感染2例，泌尿道感染2例，帶狀皰疹3例；腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)3例，月經(jīng)失調(diào)4例，轉(zhuǎn)氨酶升高3例，可逆性白細(xì)胞減少3例。治療組發(fā)生不良反應(yīng)9例，2例轉(zhuǎn)氨酶上升、1例肺部感染，2例泌尿道感染，惡心、腹瀉及嘔吐等胃腸道反應(yīng)2例，可逆性白細(xì)胞減少2例。兩組均有胃腸道反應(yīng)、肝轉(zhuǎn)氨酶升高及感染的表現(xiàn)，但是治療組患者未發(fā)現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)，而對(duì)照組有4例患者出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)，兩組對(duì)月經(jīng)的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示CYC聯(lián)合LEF序貫治療可減少CYC對(duì)性腺的不良反應(yīng)。

3 討 論

隨時(shí)代的發(fā)展，SLE患者預(yù)后改善，生存率顯著提高，由20世紀(jì)50年代的4年存活率僅為40%提高到現(xiàn)在的5年生存率94%和10年生存率89%[7]。國家生育政策的放開，也使得SLE患者對(duì)生育的要求逐步提高?，F(xiàn)有的藥物治療方案在SLE的治療上仍存在很多挑戰(zhàn)，而對(duì)現(xiàn)有藥物治療方案進(jìn)行優(yōu)化，選擇有利于控制病情及盡量減少藥物不良反應(yīng)的治療方案是提高療效的一種思路。

SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要發(fā)病人群以育齡期女性為主，青春期性激素升高及生育雌激素波動(dòng)可誘發(fā)或加重本病，本病可累及多系統(tǒng)、多臟器，易于反復(fù)，臨床治療較棘手，對(duì)于活動(dòng)期SLE的治療方案，以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。目前免疫抑制劑主要為CYC、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)及LEF等藥物[8]。CYC為經(jīng)典治療SLE的免疫抑制劑，優(yōu)點(diǎn)在于療效確切，起效快，價(jià)格低廉，但CYC因其對(duì)性腺抑制、引起出血性膀胱炎、誘發(fā)腫瘤等不良反應(yīng)使其長期應(yīng)用受到較大限制，MMF效果經(jīng)多中心研究，如“糖皮質(zhì)激素+MMF(1.0 g/d)+他克莫司(4 mg/d)”的多靶點(diǎn)治療，狼瘡腎炎完全緩解率顯著高于經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素+CYC(NIH方案)。而兩者不良反應(yīng)相似[9]。然而，因價(jià)格較昂貴在國內(nèi)應(yīng)用亦受到限制。LEF通過抑制二氫乳酸脫氫酶活性，抑制嘧啶從頭合成，抑制酪氨酸磷酸化，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以干擾淋巴細(xì)胞的活化，減少抗體生成[10]。近期有研究表明，SLE患者體外試驗(yàn)中，LEF對(duì)B細(xì)胞的脂筏過度表達(dá)有抑制作用，因此對(duì)SLE患者B細(xì)胞功能調(diào)節(jié)可能為其一個(gè)作用靶點(diǎn)[11]。近年來，LEF在臨床中應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，腎病及SLE均起到很好的療效[12-15]。

鑒于CYC起效較快，其性腺不良反應(yīng)與累積劑量相關(guān)[16-17]，既往研究證實(shí)LEF在狼瘡腎炎的治療中有較好的療效，然而LEF起效相對(duì)較慢，相比CYC，LEF對(duì)SLE患者性腺影響較小[18-19]，因此我們?cè)O(shè)計(jì)了此試驗(yàn)，以CYC應(yīng)用12周，累積劑量約3.6 g，LEF序貫CYC應(yīng)用，觀察本方案治療效果和安全性。本研究觀察到CYC應(yīng)用12周后以LEF序貫治療，對(duì)于活動(dòng)期SLE總有效率達(dá)79.2%，完全緩解率52.9%；對(duì)照組治療總有效率72.2%，完全緩解率44.4%。兩組臨床緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)CYC序貫LEF治療在SLE治療中能達(dá)到較好的療效。兩組治療前各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療24周后，兩組SLEDAI評(píng)分、24小時(shí)尿蛋白、血肌酐、補(bǔ)體、血清白蛋白均較治療前有改善(P<0.05)，表明CYC與LEF序貫治療SLE可有效降低SLE疾病活動(dòng)度，降低尿蛋白，升高補(bǔ)體，對(duì)病情改善療效較滿意，值得重視的是，治療組無1例出現(xiàn)卵巢功能衰竭、月經(jīng)量異常或經(jīng)期提前、延后等失調(diào)表現(xiàn)。在隨訪結(jié)束點(diǎn)，兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組對(duì)月經(jīng)的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明CYC聯(lián)合LEF序貫治療中重度活動(dòng)性SLE，既發(fā)揮CYC起效較快的優(yōu)勢(shì)，又減少了CYC的累積劑量引起的性腺毒不良反應(yīng)，較單純CYC治療具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。與饒慧等[20]研究相符合，不同之處在于饒慧等研究提示LEF以30 mg/d連用3天，后續(xù)以20 mg/d維持，效果較滿意，未見明顯月經(jīng)異常改變，提示LEF對(duì)性腺的影響相對(duì)較小，應(yīng)用更安全。

綜上所述，CYC+LEF序貫治療用于活動(dòng)期SLE治療具有較好的臨床療效，其療效與CYC相當(dāng)，但優(yōu)勢(shì)在于較單純應(yīng)用CYC顯示了性腺不良反應(yīng)較小，既發(fā)揮了CYC起效快的作用，又減少了其性腺毒性，對(duì)育齡期女性SLE患者控制病情是更好的選擇。本研究的局限在于樣本量較小，長期維持治療療效尚需進(jìn)一步總結(jié)，因此，維持長期效果、防止復(fù)發(fā)以及長期性腺影響還有待擴(kuò)大樣本、多中心長期研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 閆永龍，班愛軍，鄭桂敏，等.來氟米特聯(lián)合雙醋瑞因治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎36例[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(5):395，400.

[2] 任琪，曾華松.來氟米特治療狼瘡性腎炎療效和安全性的Meta分析[J].中國循證兒科雜志，2011，6(2):104-109.

[3] 閔月，封其華，李曉忠.來氟米特聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素治療兒童狼瘡性腎炎2例報(bào)告[J].中國實(shí)用兒科雜志，2009，24(2):151-152.

[4] 徐雨佳，廖湘平.來氟米特、環(huán)磷酰胺治療增殖型狼瘡性腎炎的對(duì)照研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2011，13(9):1549-1550.

[5] Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1997，40(9):1725.

[6] Buyon JP，Petri MA，Kim MY，et al.The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus:a randomized trial[J].Ann Intern Med，2005，142(12 Pt 1):953-962.

[7] Wang Z，Wang Y，Zhu R，et al.Long-term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China:a systemic review of observational studies[J].Medicine (Baltimore)，2015，94(17):e794.

[8] Palmer SC，Tunnicliffe DJ，Singh-Grewal D，et al.Induction and maintenance immunosuppression treatment of proliferative lupus nephritis:a network meta-analysis of randomized trials[J].Am J Kidney Dis，2017，70(3):324-336.

[9] Liu Z，Zhang H，Liu Z，et al.Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis:a randomized trial[J].Ann Intern Med，2015，162(1):18-26.

[10] Qiao G，Yang L，Li Z，et al.A77 1726，the active metabolite of leflunomide，attenuates lupus nephritis by promoting the development of regulatory T cells and inhibiting IL-17-producing double negative T cells[J].Clin Immunol，2015，157(2):166-174.

[11] Dong GF，Zhang X，He DN，et al.Effect of leflunomide on the abnormal expression of lipid rafts and F-actin in B lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus[J].J Immunol Res，2015，2015:832916.

[12] Zhang FS，Nie Y K，Jin XM，et al.The efficacy and safety of leflunomide therapy in lupus nephritis by repeat kidney biopsy[J].Rheumatol Int，2009，29(11):1331-1335.

[13] Cao H，Rao Y，Liu L，et al.The efficacy and safety of leflunomide for the treatment of lupus nephritis in Chinese patients:systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2015，10(12):e144548.

[14] 耿坡.來氟米特、環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能與免疫功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2016，(5):506-507.

[15] 謝明，蔣銳.來氟米特治療兒童難治性腎病綜合征療效[J].臨床薈萃，2014，29(12):1413-1415.

[16] 楊岫巖，朱旬，梁柳琴，等.環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致卵巢功能衰竭的相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(14):960-962.

[17] 何春媚，何雪春，廖兢業(yè)，等.環(huán)磷酰胺對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡女性患者卵巢功能損害的研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2015，5(9):9-12，48.

[18] 崔太根，侯凡凡，倪兆慧，等.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增殖型狼瘡性腎炎的多中心對(duì)照臨床試驗(yàn)研究[J].中華內(nèi)科雜志，2005，(9):37-41.

[19] 何華妮.來氟米特聯(lián)合嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺沖擊治療狼瘡性腎炎患者有效性和安全性比較[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2015，35(5):739-743.

[20] 饒慧，肖嫦娟，曾清華，等.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及對(duì)血清IL-8和IL-10水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35(23):6874-6876.

Efficacy and safety of leflunomide and cyclophosphamide in sequential therapy of systemic lupus erythematosus

Ning Xiaoran，Zhang Fengxiao，Li Fang，Sun Lijun，Zheng Guimin

DepartmentofRheumatology，HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China

R593.24

A

1004-583X(2017)10-0865-04

2017-06-01 編輯:武峪峰

河北省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(13277760D)

張風(fēng)肖，Email：zfx8889@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.010