劉觀林++劉校妃

摘要：腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是腎小球疾病中最常見的一組臨床綜合癥候群，其基本特征為大量蛋白尿（≥3.5 g/d）和低白蛋白血癥（Alb≤30.0 g/L），并常伴有水腫、高脂血癥。其中，低白蛋白血癥是較嚴(yán)重的難治愈性并發(fā)癥之一，因其將會(huì)影響藥物在體內(nèi)的分布、清除及血藥濃度，進(jìn)而影響藥效和增加毒性，大大增加了臨床治療的困難。如何提高治療效果，降低或預(yù)防其治療藥物的不良反應(yīng)成為治療腎病綜合征的重點(diǎn)和難點(diǎn)。為此，筆者通過參與1例腎病綜合征伴嚴(yán)重低蛋白血癥患者臨床治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討了藥物治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法及其作用。

關(guān)鍵詞：臨床藥師；腎病綜合征；用藥監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R692.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）19-0187-02

1資料與方法

1.1臨床資料

患者，男性，32歲，體重60 kg，因“反復(fù)顏面及雙下肢水腫10年，再發(fā)1月”入院，診斷為腎病綜合征，乙肝病毒攜帶。此次發(fā)病在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥及蛋白尿，具體值不詳，經(jīng)激素治療后效果不佳。入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏109次/min，呼吸20次/min，血壓135/90 mmHg。神志清楚，精神偏差。顏面部浮腫，右手中指、食指甲床見淤血。眼瞼浮腫，鞏膜無黃染，結(jié)膜無充血水腫，對(duì)光反射靈敏。頸軟，無抵抗，心率109次/min，律齊，心音正常，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。移動(dòng)性濁音陽性，腎區(qū)位置無叩痛。雙下肢中度水腫。

1.2治療過程

入院即給予：①甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，靜脈滴注，1次/d）抗免疫；②先給予白蛋白注射液（10 g，靜脈滴注，立即）擴(kuò)容后，再加呋塞米注射液（40 mg，靜脈推注，立即）聯(lián)合消水腫；③阿托伐他汀鈣片（20 mg，口服，每晚上1次）調(diào)節(jié)血脂；④拉米夫定片（100 mg，口服，1次/d）抗乙肝病毒；⑤碳酸鈣D3片（0.5 g，口服，2次/d）預(yù)防骨質(zhì)疏松；⑥奧美拉唑腸溶膠囊（20 mg，口服，1次/d）護(hù)胃。第2 d：查血生化：ALT 11 U/L，AST 18 U/L，白蛋白7.6 g/L，補(bǔ)體C3 42.99 mg/dl；凝血分析：活化部分凝血活酶時(shí)間63.10 s，（AT3）AT-Ⅲ 56.6%，D-二聚體1.26 mg/L；尿蛋白陰性。第3 d：查尿總蛋白為49.95 mg/24 h，復(fù)查血分析正常；第8 d：復(fù)查血分析正常；血生化示鈣1.64 mmol/L，白蛋白10.2 g/L，腎功能正常；尿分析示尿蛋白（+）；查尿總蛋白668.2 mg/24 h。

2用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

藥師一方面與患者進(jìn)行交流，詢問患者的現(xiàn)病史、既往病史、用藥史和過敏史，并做好生活、飲食教育；另一方面與經(jīng)管醫(yī)師進(jìn)行溝通，結(jié)合檢查結(jié)果、臨床診斷和初診治療方案，制定出相關(guān)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃。重點(diǎn)對(duì)抗免疫、利水消腫，降血脂、抗乙肝病毒的藥物選擇進(jìn)行分析討論，以及對(duì)藥物的相互作用、劑量、給藥途徑以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。

2.1糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

腎病綜合征的治療通常以糖皮質(zhì)激素潑尼松抑制免疫為主。但是，甲潑尼龍琥珀酸鈉與潑尼松相比有明顯的優(yōu)勢(shì)：①效價(jià)高，能夠較快地降低患者的尿蛋白水平及提高患者的血漿白蛋白的水平；②與血漿蛋白的結(jié)合較少，低蛋白水平時(shí)對(duì)其血藥濃度的影響??；③鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小[1-2]。故臨床藥師建議使用甲潑尼龍琥珀酸鈉。激素在用于腎病綜合征時(shí)應(yīng)足量，甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注或推注時(shí)，一般計(jì)量每次10～40 mg，最大劑量可用至根據(jù)患者的體重30 mg/kg來確定。該建議醫(yī)師采納，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg/d，患者病情得到有效控制。

長(zhǎng)期應(yīng)用激素會(huì)減少胃黏膜分泌，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力降低，誘發(fā)胃潰瘍而影響進(jìn)食高蛋白，進(jìn)而影響低蛋白血癥的改善，故臨床藥師建議給予奧美拉唑預(yù)防消化潰瘍的發(fā)生，嚴(yán)重低蛋白極易造成其血藥濃度偏高而發(fā)生不良反應(yīng)，因此建議每天給予1次最小的口服劑量20 mg；為預(yù)防長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松，臨床藥師建議加服碳酸鈣D3片。主管醫(yī)師同意并采用了以上方案，整個(gè)治療期間未發(fā)生消化系統(tǒng)不適，凝血功能異常等不良反應(yīng)。

2.2抗凝藥物的應(yīng)用

NS患者體內(nèi)往往處于高凝狀態(tài)，且高凝狀態(tài)的強(qiáng)度與低白蛋白血癥的嚴(yán)重程度也有關(guān)，在血漿白蛋白（Alb）<20 g/L時(shí)，血栓栓塞的危險(xiǎn)性大大增加[3]。本例患者入院時(shí)白蛋白只有6.8 g/L，為嚴(yán)重的低蛋白血癥，更應(yīng)積極進(jìn)行抗凝預(yù)防。

目前本院常用NS預(yù)防性的抗凝藥物主要為低分子肝素及華法林，但華法林治療窗窄，與多種食物及藥物存在相互作用，且容易結(jié)合血漿蛋白[4]。在嚴(yán)重的低蛋白血癥的情況下，劑量與效應(yīng)的關(guān)系無法預(yù)測(cè)，明顯影響其療效及增加不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，使用華法林需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能。而低分子肝素與血漿蛋白親和力不高，嚴(yán)重低蛋白血癥對(duì)其血藥濃度影響不大，故其抗凝效果相對(duì)穩(wěn)定，治療時(shí)一般無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控凝血功能。醫(yī)師綜合考慮后，給予低分子肝素鈣4100 U/d抗凝預(yù)防治療，整個(gè)治療期間未出現(xiàn)凝血功能異常。

2.3降脂藥物的應(yīng)用

高脂血癥是NS主要臨床特征之一。研究表明，持續(xù)的高脂血癥不僅能增加動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的危險(xiǎn)，而且可引起腎小球硬化，加速腎功能的損傷，高脂血癥的治療是相當(dāng)必要的[5]?；颊呷朐簳r(shí)總膽固醇6.8 mmol/L，甘油三酯2.67 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.86 mmol/L，提示高血脂。

在選擇降脂藥物時(shí)，醫(yī)師習(xí)慣性給予最為經(jīng)典和有效的降脂藥物阿托伐他汀鈣，其能夠高效地競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶（HMG-CoA）而發(fā)揮調(diào)血脂的作用。但值得注意的是：該患者血漿白蛋白極低，而阿托伐他汀的蛋白結(jié)合高達(dá)98%以上，這會(huì)明顯地增加血漿中游離的阿托伐他汀分子含量，進(jìn)而大大增加了肝毒性和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。因此，臨床藥師囑醫(yī)師密切監(jiān)測(cè)患者肝功能和肌酶，每隔5 d查1次。整個(gè)治療期間，患者未出現(xiàn)未厭油、小腿脹痛等不適。此外，肝細(xì)胞中HMG-CoA中還原酶在夜間活性增高，晚間睡前他汀類藥物可產(chǎn)生最大降脂效應(yīng)。囑患者每晚睡前口服阿托伐他汀鈣片1片。endprint

2.4利尿劑及白蛋白的應(yīng)用

嚴(yán)重低蛋白血癥時(shí)，體內(nèi)血漿滲透壓低和血容量不足，一方面，導(dǎo)致血管內(nèi)的水分將往組織間隙擴(kuò)散加重NS患者的水腫程度；另一方面，將減少袢利尿劑進(jìn)入腎小管腔，往往造成利尿劑抵抗現(xiàn)象[7]。此外，有研究表明NS患者當(dāng)呋塞米和白蛋白聯(lián)用時(shí)比單用白蛋白或單用呋塞米的尿量、尿鈉和尿氯的排泄都增高，同時(shí)也增加腎小球?yàn)V過率[8]。綜合考慮后，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，聯(lián)合使用呋塞米和白蛋白，并且先使用白蛋白提高血漿膠體滲透壓及擴(kuò)容后再使用呋塞米利尿，水腫好轉(zhuǎn)。

2.5抗病毒藥物的應(yīng)用

該患者表面抗原（HBsAg）陽性，乙肝DNA-HBV復(fù)制，提示合并有乙型肝炎病毒（HBV）感染并復(fù)制活躍，必須積極的抗病毒治療，否則將導(dǎo)致肝臟損害加重，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，危及生命。

拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋為目前抗乙肝病毒療效較好的藥物，且這三種藥物的結(jié)合率均低于36%，嚴(yán)重低蛋白血癥對(duì)這些藥物的影響都較小，因而三者均適合該患者的治療。但是，拉米夫定片需要長(zhǎng)期使用，導(dǎo)致病毒出現(xiàn)變異及耐藥性的發(fā)生率較高，若此時(shí)加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，可快速抑制病毒復(fù)制更能減少耐藥發(fā)生；但是阿德福韋酯長(zhǎng)期應(yīng)用也具有腎毒性，造成腎小管的損害；恩替卡韋基本無腎臟毒性，且抗病毒能力是三者中最強(qiáng)的，但是價(jià)格也比前兩者高[9]。綜合上述，臨床藥師結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)狀況，建議改用恩替卡韋片0.5 mg，1次/d。醫(yī)師采納了臨床藥師建議使用恩替卡韋片。

3 討論

嚴(yán)重低蛋白血癥時(shí)，藥物結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合，使體內(nèi)分布容積增加，導(dǎo)致藥物從血漿中清除下降，生物半衰期延長(zhǎng)，游離藥物濃度增加，從而增加了藥物的不良反應(yīng)[10]。因此，選用藥物時(shí)務(wù)必優(yōu)先關(guān)注其血漿蛋白結(jié)合率高低，盡量選取低結(jié)合率的藥物，并密切監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。

臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)工作貫穿于患者整個(gè)治療過程中，體現(xiàn)了臨床藥師對(duì)臨床治療的價(jià)值。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，臨床藥師依據(jù)患者病情建議加足激素，以確保患者起始足量，免疫抑制的效果明顯；為預(yù)防嚴(yán)重低蛋白血癥引起的高強(qiáng)度的高凝狀態(tài)，臨床藥師積極建議使用抗凝藥，且醫(yī)師同意采納了給予低分子肝素鈣抗凝治療，大大降低了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于利尿劑的應(yīng)用，醫(yī)師聽從藥師建議先使用了白蛋白擴(kuò)容再使用利尿劑，消除水腫效果明顯。

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編輯/楊倩endprint