殷康，華偉，丁立剛，李玉秋，金漢，顧敏，薛聰，張澍

臨床研究

致心律失常右室心肌病患者植入埋藏式心律轉復除顫器預防猝死長期隨訪結果

殷康，華偉，丁立剛，李玉秋，金漢，顧敏，薛聰，張澍

目的：致心律失常右室心肌?。ˋRVC）是一種罕見的遺傳性心肌病，可引起患者反復室性心律失常發(fā)作甚至猝死。本研究觀察ARVC高?；颊咧踩肼癫厥叫穆赊D復除顫器（ICD）后的長期治療效果。

方法：回顧收集1996-12至2015-09期間中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院所有植入ICD的ARVC患者的既往住院和門診記錄，并對患者進行隨訪。

結果：研究共納入39例ARVC患者，男性32例（82.1%），確診時的平均年齡（42.1±14.8）歲，33例（84.6%）患者ICD植入前出現(xiàn)過持續(xù)性室性心動過速或心室顫動（VT/VF）。患者的中位隨訪時間為48.6（32.3～73.3）個月，隨訪期間3例（7.7%）死亡，其中1例患者為猝死，另外2例患者分別死于心力衰竭和腦梗死。28例（71.8%）患者共接受540次ICD恰當治療，其中5例（12.8%）患者首次ICD恰當治療發(fā)生在ICD植入后2年以上。12例（30.8%）患者ICD植入后經歷過電風暴，7例（17.9%）患者的電風暴出現(xiàn)在ICD植入后2年以上。無廣泛胸前導聯(lián)T波倒置（TWI≥V1～3）的患者無事件生存期更短（風險比=0.39，95%可信區(qū)間：0.16～0.96）。有ICD恰當治療與無ICD恰當治療的患者中，抗心律失常藥物及射頻消融的比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結論：高危ARVC患者易反復發(fā)作室性心律失常，ICD能夠有效終止此類患者的VT/VF，是目前預防心臟性猝死最為可靠的方法。

致心律失常右室心肌?。怀澠?，植入型

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:889.)

致心律失常右室心肌?。ˋRVC）已被確認是一種遺傳性心肌病，病理特征為正常的右室心肌被纖維脂肪組織浸潤，有的患者可表現(xiàn)為單純左心室受累或雙心室受累。這一組織學變化影響正常的心臟電活動以及心肌的收縮功能[1,2]。該病的臨床表現(xiàn)多樣，部分患者僅有心悸、氣短，而有些患者則可出現(xiàn)暈厥、心力衰竭、猝死。ARVC的臨床表現(xiàn)及病程個體差異極大，與種族、地域等因素有關，這可能是致病基因多樣及其外顯率不同所致[3]。

對ARVC患者治療的主要目標是預防心律失常所致心臟性猝死（SCD），治療方案的制定則需結合患者的具體病情。目前，植入埋藏式心律轉復除顫器（ICD）是終止室性心律失常、預防SCD最為可靠的方法，其他治療措施還包括：限制劇烈體育運動、射頻消融以及應用抗心律失常藥物。對于出現(xiàn)嚴重心力衰竭或室性心律失常難以控制的ARVC患者，可考慮進行心臟移植[4-6]。

目前關于中國ARVC患者植入ICD預防SCD的長期隨訪結果的報道較少。

1 資料與方法

1.1 患者人群

1996-12至2015-09期間，就診于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院并確診為ARVC植入ICD、定期復查并有連續(xù)記錄的39例患者納入本研究。

1.2 診斷標準

ARVC的臨床診斷標準是由歐洲心臟病學會及國際心臟病學會聯(lián)盟共同組建的專門工作組于1994年頒布、并在2010年進行修訂的[1,2]。

該診斷標準分條列舉出ARVC患者可能存在的臨床特征，可劃分為：心臟結構、心肌組織、心電活動去極化、心電活動復極化、心律失常、家族其他成員表現(xiàn)6大類別。每個類別中，根據(jù)不同臨床特征在ARVC患者中的特異性再劃分出主要診斷標準及次要診斷標準。臨床診斷的確立至少應滿足非同一類別的2條主要標準，或者1條主要標準及2條次要標準，或者4條次要標準。

1.3 ICD設備

患者植入的ICD均能夠提供抗心動過速以及抗心動過緩治療。所有設備均能夠存儲心律失常事件的診斷信息及腔內心電圖，醫(yī)生就此可判斷患者的實際心律失常類型及ICD診斷、治療的效果。

ICD的各項參數(shù)設置沒有統(tǒng)一標準，由主治醫(yī)生結合患者具體病情確定。

1.4 抗心律失常藥物

ARVC患者的抗心律失常藥物治療屬于經驗性用藥，由患者的主治醫(yī)生確定。本研究患者應用的所有抗心律失常藥物包括：胺碘酮、索他洛爾、普羅帕酮、美西律、β受體阻滯劑。

1.5 電生理檢查及射頻消融

電生理檢查用以協(xié)助ARVC的診斷及致命性心律失常發(fā)生風險的判斷，射頻消融可在ICD植入前及植入后進行，用以減少患者室性心律失常的發(fā)生。

1.6 隨訪及心律失常事件分類

患者出院前及出院后每3～6個月進行ICD的詢問檢查。要求患者在出現(xiàn)暈厥、難以終止的心悸、或ICD電擊治療后及時到醫(yī)院就診。末次隨訪時，調取患者所有的ICD記錄及既往門診、再次入院的詳細程控記錄，對心律失常類型及ICD治療效果進行核實。對于未保留詳細腔內圖的心律失常事件，我們相信患者既往門診復查時電生理醫(yī)生的判斷。

結合ICD的工作原理，定義頻率 ≥ 220 次/min（心動過速周長 ≤ 272 ms）的室性心律失常為心室顫動（VF）事件。頻率＜220 次/min（心動過速周長 ＞272 ms）的室性心律失常為室性心動過速（VT）事件。ICD電風暴的定義為24 h內室性心律失常反復發(fā)作，引起3次或3次以上ICD治療發(fā)放。非持續(xù)性VT（NSVT）的定義為30 s內自行終止的VT。

根據(jù)心律失常事件發(fā)作時的心率、腔內心電圖及ICD干預結果，將ICD發(fā)放的治療劃分為恰當與不恰當兩類。恰當治療是指ICD正確診斷VT/VF后發(fā)放的治療，而不恰當治療是指ICD設備故障或將室上性心動過速誤識別為VT/VF后發(fā)放的治療。根據(jù)ICD治療后VT/VF是否終止，判斷ICD治療是否有效。

猝死的判斷依據(jù)國際心臟病學會及美國心臟協(xié)會制定的標準：突然發(fā)生或者急性癥狀出現(xiàn)后24 h內發(fā)生的未預期到的死亡。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 有或無ICD恰當治療的患者基線特征比較（表1）

研究人群由39例植入ICD的ARVC患者構成，中位隨訪期為48.6（32.3～73.3）個月。在既往無VT/ VF的6例（15.4%）患者中，5例有右心室嚴重擴張，5例24小時動態(tài)心電圖檢查記錄到NSVT，2例患者出現(xiàn)全心擴大，其左心室射血分數(shù)（LVEF）分別為40%和20%。然而這些患者均沒有家族成員猝死的家族史。11例（28.2%）患者無ICD恰當治療，其余28例（71.8%）有ICD恰當治療。兩類患者的基線特征比較無明顯差異。

2.2 患者生存情況

隨訪期間，3例（7.7%）患者死亡。1例患者在ICD植入6年后猝死，患者未進行尸檢，也沒有在死亡后進行ICD詢問，該患者在隨訪期間出現(xiàn)過多次ICD恰當治療，且在ICD植入2年后出現(xiàn)過1次電風暴并進行射頻消融治療。另外2例患者分別死于心力衰竭和腦梗死。

2.3 ICD治療（圖1）

隨訪期間，共有28例（71.8%）患者分別經歷過1次到98次不等的ICD恰當治療事件，ICD恰當治療事件的中位數(shù)為7次。其中22例（56.4%）患者在ICD植入后2年內共經歷296次ICD恰當治療事件，12例（30.8%）共出現(xiàn)66次VF，17例（43.6%）共出現(xiàn)230次VT。15例（38.5%）患者ICD植入2年后仍舊出現(xiàn)VT/VF事件，ICD共記錄到10例（25.6%）患者共出現(xiàn)36次VF，12例（30.8%）患者共出現(xiàn)208次VT。5例（12.8%）患者首次ICD恰當治療出現(xiàn)在ICD植入后2年以上。ICD植入到首次ICD恰當治療事件的中位隨訪期為13.9個月。12例（30.8%）患者ICD植入后共出現(xiàn)過30次電風暴，其中7例（17.9%）患者在ICD植入超過2年后經歷過電風暴。

表1 有或無ICD恰當治療的患者基線特征比較[例（%）]

圖1 39例患者無恰當治療累計生存率

共有6例（15.4%）患者隨訪期間出現(xiàn)過ICD不恰當治療，但這些患者均經歷過ICD恰當治療。竇性心動過速引發(fā)的不恰當治療在5例（12.8%）患者中出現(xiàn)，1例（2.6%）患者因心房顫動心室率過快導致ICD不恰當治療發(fā)放，另有1例（2.6%）患者因電磁干擾引發(fā)過1次不恰當治療。

2.4 ICD恰當治療事件的預測因子（表2）

對既往研究中報道過的與ICD恰當治療相關的因素進行單因素及多因素Cox分析。結果顯示：ICD植入前暈厥、ICD植入前VT/VF、嚴重右心室擴張、性別、確診年齡 ≤35歲、ICD植入前進行射頻消融、ICD植入后是否應用抗心律失常藥物不能作為隨訪期間ICD恰當治療的預測因子。然而，植入ICD時不存在TWI≥V1～3的患者無VT/ VF事件生存期明顯縮短（風險比=0.39，95%可信區(qū)間：0.16～0.96，P=0.04）。在多因素分析中，TWI≥V1～3仍舊是無VT/VF事件生存期顯著縮短的獨立預測因子（風險比= 0.36，95%可信區(qū)間：0.14～0.88，P=0.03）。

表2 單變量和多變量分析中ICD恰當治療的預測因子

2.5 并發(fā)癥

植入時3例（7.7%）患者出現(xiàn)器械相關并發(fā)癥。1例患者誘發(fā)VF后VF自行終止，考慮患者心功能較差，終止除顫閾值測試（DFT）；1例患者出院前測試心室R波偏低（1.6V），閾值偏高（1.25 V/0.4 ms），進行ICD誘發(fā)VF，ICD正確識別并終止VF，因此未對患者的ICD電極進行調整，隨訪中該患者未出現(xiàn)不恰當治療；1例患者出現(xiàn)電極脫位，再次手術調整ICD電極。

隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)心室穿孔、囊袋感染、電極導線故障等并發(fā)癥，6例（15.4%）患者因電池耗竭進行ICD更換。

3 討論

本研究分析了39例植入ICD的ARVC患者的長期隨訪情況。我們發(fā)現(xiàn)，這些患者室性心律失常的復發(fā)率高，但總體生存情況較好。患者病程差異大，VT/VF風險貫穿于疾病的各個階段。ARVC患者室性心律失常的發(fā)生、復發(fā)預測困難。相當一部分患者首次ICD恰當治療發(fā)生在植入后2年以上，無廣泛胸前導聯(lián)T波倒置（TWI ≥ V1～3）的患者更容易在植入早期出現(xiàn)惡性室性心律失常。這些結果為我們展現(xiàn)了本地區(qū)植入ICD的ARVC患者的長期預后，為日后此類患者治療決策的制定提供參考。

既往出現(xiàn)過持續(xù)VT/VF或右心室嚴重擴張的患者惡性室性心律失常的復發(fā)率高，ICD的恰當干預能夠有效終止這些可能導致SCD的室性心律失常。既往研究中，平均隨訪32～89個月，VT/VF引發(fā)的ICD恰當治療發(fā)生率為40.4%～78.6%[7-11]。我們的研究中，有71.8%（28例）的患者隨訪期間出現(xiàn)VT/ VF事件（中位隨訪期48.6個月），與既往研究相似。

ARVC疾病本身臨床表現(xiàn)多樣，進展速度不一，因此患者ICD恰當治療的時間、頻率、密度存在很大差異。Corrado等[8]開展的多中心研究顯示，首次恰當治療出現(xiàn)的時間最短為術后2個月，最長可達8年，6.8%（9例）的患者ICD首次治療出現(xiàn)在術后4年以上。Roguin等[7]的研究也顯示，首次ICD恰當治療在ICD植入后1周到66個月不等，19%（8例）的患者首次恰當治療發(fā)生在ICD植入后2年以上。我們的研究中，也有15例（38.5%）患者VT/VF出現(xiàn)在ICD植入后2年以上，其中6例（15.4%）為ICD植入后首次恰當治療事件，2例（5.1%）室性心律失常的頻率落入ICD的VF區(qū)，引發(fā)心室內高能量除顫（shock）治療。沒有接受過ICD恰當治療的患者平均隨訪時間明顯短于有恰當治療的患者，隨著隨訪時間的延長，不能排除這些患者出現(xiàn)惡性室性心律失常。

胸前導聯(lián)TWI是ARVC診斷的重要依據(jù)，反映心室復極化異常[12-14]。既往研究顯示，心電圖廣泛胸前導聯(lián)TWI是ARVC患者預后不良的獨立預測因子[15-18]。然而，在我們的研究中，無廣泛胸前導聯(lián)TWI的患者隨訪期間ICD恰當治療率與存在廣泛胸前導聯(lián)TWI的患者無顯著差異，但前者無VT/VF生存時間卻較后者明顯縮短。不存在廣泛胸前導聯(lián)TWI的患者心臟電活動可能更加不穩(wěn)定。

既往研究顯示，胸前導聯(lián)TWI的數(shù)量和程度可能與右心室擴大程度、疾病進展有關[19,20]。也有研究顯示，致病基因的種類影響患者心電圖的特征表現(xiàn)[21]。無廣泛胸前導聯(lián)TWI而既往出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定VT/VF的ARVC患者可能處于疾病的早期階段，或可能攜帶特定的致病基因。要想更好地對患者進行風險分層，指導治療方案的選擇，需要進一步研究確定致病基因、臨床表現(xiàn)、心律失常風險間的關系。

除顯著降低死亡率外，ICD的生存獲益應同時考慮患者的生活質量。抗心律失常藥物和射頻消融均不能完全阻止惡性室性心律失常的復發(fā)，而ICD的抗心動過速起搏或心室內低能量轉復能有效將其終止，同時可以免除患者體外除顫的痛苦。Jaoude等[20]的研究也顯示，植入ICD可減少ARVC患者因室性心律失常再入院率，改善患者的生活質量。因此對于惡性室性心律失常復發(fā)率高的ARVC患者，ICD是最為可靠、合理的治療方式。

本研究為觀察性研究，患者數(shù)量較少且多為SCD的二級預防患者，患者的選擇存在偏倚，但由于ARVC為罕見的遺傳性心肌病，患病率低，部分患者猝死風險大，同時患者是否接受植入ICD及其他社會經濟因素也影響著臨床治療方案的選擇，大規(guī)模隨機對照臨床研究存在倫理及實際可行性的限制。部分患者隨訪時間較短，可能對研究結果也有一定影響。

總之，ARVC患者病程差異大，室性心律失常的發(fā)生、復發(fā)貫穿于疾病的各個階段。對于既往有過持續(xù)VT/VF發(fā)作的患者，目前的治療措施中，植入ICD是最為可靠的SCD預防措施。

[1] McKenna WJ, Thiene G, Nava A, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task force of the working group myocardial and pericardial disease of the European Society of Cardiology and of the scientific council on cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology. Br Heart J, 1994, 71: 215-218.

[2] Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation, 2010, 121: 1533-1541.

[3] Cheng TO. Ethnic differences in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Int J Cardiol, 2002, 83: 293.

[4] Corrado D, Basso C, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: diagnosis, prognosis, and treatment. Heart, 2000, 83: 588-595.

[5] 華偉, 丁立剛. 心臟性猝死的預防與前景. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29: 961-963.

[6] 浦介麟, 劉霄燕. 2012年ACCF/AHA/HRS心臟節(jié)律異常的器械治療指南解讀. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28(Suppl): 56-59.

[7] Roguin A, Bomma CS, Nasir K, et al. Implantable cardioverterdefibrillators in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 1843-1852.

[8] Corrado D, Leoni L, Link MS, et al. Implantable cardioverterdefibrillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circulation, 2003, 108: 3084-3091.

[9] Tavernier R, Gevaert S, De Sutter J, et al. Long term results of cardioverter-defibrillator implantation in patients with right ventricular dysplasia and malignant ventricular tachyarrhythmias. Heart, 2001, 85: 53-56.

[10] Wichter T, Paul M, Wollmann C, et al. Implantable cardioverter/ defibrillator therapy in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: single-center experience of long-term follow-up and complications in 60 patients. Circulation, 2004, 109: 1503-1508.

[11] Schinkel AF. Implantable cardioverter defibrillators in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: patient outcomes, incidence of appropriate and inappropriate interventions, and complications. Circ-Arrhythmia Elec, 2013, 6: 562-568.

[12] Corrado D, Wichter T, Link MS, et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an international task force consensus statement. Eur Heart J, 2015, 36: 3227-3237.

[13] Aro AL, Anttonen O, Tikkanen JT, et al. Prevalence and prognostic significance of T-wave inversions in right precordial leads of a 12-lead electrocardiogram in the middle-aged subjects. Circulation, 2012, 125: 2572-2577.

[14] Jain R, Dalal D, Daly A, et al. Electrocardiographic features of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Circulation, 2009, 120: 477-487.

[15] Bhonsale A, James CA, Tichnell C, et al. Risk stratification in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated desmosomal mutation carriers. Circ-Arrhythmia Elec, 2013, 6: 569-578.

[16] Peters S, Peters H, Thierfelder L. Risk stratification of sudden cardiac death and malignant ventricular arrhythmias in right ventricular dysplasia-cardiomyopathy. Int J Cardiol, 1999, 71: 243-250.

[17] Saguner AM, Ganahl S, Baldinger SH, et al. Usefulness of electrocardiographic parameters for risk prediction in arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Am J Cardiol, 2014, 113: 1728-1734.

[18] Link MS, Laidlaw D, Polonsky B, et al. Ventricular arrhythmias in the North American multidisciplinary study of ARVC: predictors, characteristics, and treatment. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 119-125.

[19] Marcus FI, Zareba W. The electrocardiogram in right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. How can the electrocardiogram assist in understanding the pathologic and functional changes of the heart in this disease?. J Electrocardiol, 2009, 42: 136.

[20] Jaoude SA, Leclercq JF, Coumel P. Progressive ECG changes in arrhythmogenic right ventricular disease. Evidence for an evolving disease. Eur Heart J, 1996, 17: 1717-1722.

[21] Syrris P, Ward D, Asimaki A, et al. Desmoglein-2 mutations in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a genotypephenotype characterization of familial disease. Eur Heart J, 2007, 28: 581-588.

Long-term Results for Sudden Cardiac Death Prevention of Implantable Cardioverter-defibrillator in Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy

YIN Kang, HUA Wei, DING Li-gang, LI Yu-qiu, JIN Han, GU Min, XUE Cong, ZHANG Shu.
Center of Arrhythmia, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a rare inherited cardiomyopathy, which may cause frequent ventricular arrhythmia or even sudden cardiac death (SCD). We observed the long-term follow-up result of high risk ARVC patients received an implantable cardioverter-de fi brillator(ICD).

Methods: We retrospectively collected ARVC patients with ICD who were treated in our hospital from 1996-12 to 2015-09 for their in-hospital and clinical records and conducted follow-up study.

Results: A total of 39 ARVC patients were enrolled including 32 (82.1%) males, the mean age at diagnosis was (42.1±14.8) years and 33 (84.6%) patients suffered from persistent ventricular tachycardia (VT) or ventricular fi brillation (VF) prior to ICD therapy. The median follow-up time was 48.6 (32.3-73.3) months and 7 (7.7%) patients died during that period including 1 sudden death, 1 heart failure and 1 cerebral infarction. 28 (71.8%) patients received 540 appropriate ICD interventions, 5 (12.8%) of them received the fi rst appropriate ICD intervention more than 2 years after initial implantation procedure. 12 (30.8%) patients experienced electrical storm and 7 (17.9%) of them with electrical storm more than 2 years after initial implantation procedure. The patients without broad precordial T wave inversion (TWI ≥V1～3) had a shorter eventfree survival period (HR=0.39, 95% CI 0.16–0.96). The application rates of antiarrhythmic drugs and radiofrequency catheterablation before ICD therapy were similar in patients with or without appropriate ICD intervention, P＞0.05.

Conclusion: High risk ARVC patients have frequent ventricular arrhythmia, ICD therapy could effectively stop VT/VF, which was the most reliable method to prevent sudden cardiac death.

Arrhythmic right ventricular cardiomyopathy; De fi brillator, implantable

HUA Wei, Email:drhua@vip.sina.com

2016-12-14）

（編輯：朱柳媛）

國家“十二·五”科技支撐計劃課題：心血管疾病及其危險因素監(jiān)測、預防和治療關鍵技術研究（2011BAI11B02）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

殷康 博士研究生 主要研究方向為心臟起搏與電生理 Email: yinkang1015@126.com 通訊作者：華偉 Email:drhua@vip.sina.com

R54

A

1000-3614（2017）09-0889-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.09.014