杜中梅

[摘要]目的 確定板藍根顆粒的最佳制粒工藝條件，考察輔料、送料速度、滾壓速度、滾輪壓力對干法制粒工藝的影響。方法 以送料速度、滾壓速度和滾壓壓力為自變量，以顆粒一次成型率、溶化性為因變量，通過Box-Behnken響應曲面法優(yōu)化干法制粒工藝參數(shù)。結果 送料速度和滾輪轉速是影響板藍根干法制粒的關鍵工藝參數(shù)，確定最佳工藝條件為：送料速度（X1）為50 r/min、滾輪轉速（X2）為8 r/min、滾輪壓力（X3）為15 MPa。通過3批放大工藝驗證，顯示優(yōu)化后工藝參數(shù)制備的板藍根顆粒具有成型率高（80.88%）、溶化性（14.3 min）好的優(yōu)點，實測值與模型預測值具有較小的偏差。結論 采用響應曲面法優(yōu)化板藍根干法制粒工藝參數(shù)合理、可行，重復性較好，模型預測性強，為今后該產品產業(yè)化發(fā)展提供了參考和技術支持。

[關鍵詞]板藍根；干法制粒；處方；工藝

[中圖分類號] R944.2+7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（c）-0082-03

[Abstract]Objective To determine the optimum granulating process conditions of Radix Isatidis granules，and to investigate the influence of auxiliary material，feeding speed，rolling speed and roller pressure on dry granulation technique.Methods Taking the rolling wheel speed and pressure and feeding speed as the independent variable，the shaping rate and dissolubility as the dependent variable，the parameters for Isatidis Radix dry granulation were optimized and validated through response surface methodology.Results The results of the statistical model showed that rolling wheel rate and feeding rate were the key variables which had significant impact on the properties of Isatidis Radix granules.The optimum parameters were identified as follows，feeding rate at 50 r/min （X1），rolling wheel rate （X2） at 8 r/min and pressure （X3） at 15 MPa.The three scaled-up batches of validated experiments showed that the granules manifested higher shaping rate at one time and lower dissolution time （80.88% and 14.3 min，respectively）.Based on the data obtained from predicted values and measured values，the model showed good prediction ability and accuracy.Conclusion The approach of response surface methodology applies to investigate and optimize dry granulation of Isatidis Radix is feasible and reasonable.The model is robust and high predictble to provide reliable basis for production.

[Key words]Isatidis Radix；Dry granulation；Formulation；Preparation process

干法制粒是把藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法[1-2]。該方法輔料用量少，耗能低，生產效率高，尤其適用于濕熱敏感型物料，可最大程度減少藥物與水和熱的接觸，提高制劑的穩(wěn)定性[3-4]。采用輥壓法制備顆粒為配制好的物料通過垂直送料螺桿和水平送料螺桿的輸送及擠壓，物料被推送至兩滾輪間，經(jīng)滾輪的壓制成胚片后粉碎成顆粒物[5]，可通過調節(jié)送料速度、滾輪壓力、滾輪轉速等參數(shù)，有效控制顆粒質量。

板藍根藥材為十字花科植物菘藍（Isatis Indigotica Fort.）的干燥根，味苦，性寒，具有清熱解毒、涼血利咽的功效[6]?，F(xiàn)代藥理實驗表明板藍根具有抗病毒、抗菌、抗內毒素、抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用，常用于治療流行性感冒、咽喉腫痛、口咽干燥、極性扁桃體炎癥等疾病[7-9]。

本研究以顆粒一次成型率和顆粒溶化性為指標，采用Box-Behnken實驗設計結合響應曲面法優(yōu)化干法制粒成型工藝，考察投料速度、滾輪壓力、滾輪轉速對上述指標的影響，旨在為板藍根的開發(fā)研究、產業(yè)化應用和干法制粒技術在中藥提取物中的推廣應用提供參考和技術支持。

1儀器與試藥

1.1儀器

噴霧干燥：MOBILE MINOR“2000”型噴霧干燥機（GEA公司）；粉碎機：DFT-250型粉碎機（上海市藥材有限公司中藥機械廠）；混合機：實驗室制劑多功能設備（德國ERWEKA16.31）；干法制粒機：GZL-100-25L型干法制粒機（石家莊市科源機械）；粉體綜合特性測試儀：BT-1000（丹東百特）。endprint

1.2試藥

糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號160411）；乳糖（美劑樂公司，批號：L1411）；甘露醇（青島明月海藻集團有限公司，批號：361602004）；淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：111206）；板藍根藥材（上?？禈蛑兴庯嬈邢薰?，批號：160616）。

2方法與結果

2.1板藍根浸膏粉的制備

取板藍根藥材，加入8倍量水煎煮3次，每次1 h，過濾后合并濾液，減壓濃縮到相對密度為1.16左右（50℃測定）的稠膏，在優(yōu)選條件下（進風口溫度為170～175℃、出風口溫度為70～75℃、進料速度為35～40 ml/min）噴霧干燥制成板藍根浸膏粉，含水量為3.5%，備用。

2.2板藍根浸膏粉基本物性測定

2.2.1休止角

采用BT-1000粉體綜合特性測試儀，按照儀器SOP測定板藍根浸膏粉的休止角為41°。由結果可知，板藍根浸膏粉具有較好的流動性，無需再添加助流劑。

2.2.2吸濕性

取底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器，放入25℃的恒溫培養(yǎng)箱內恒溫24 h，在已恒重的稱量瓶底部分別放入約2 g樣品，分別在15、30、45、60、75、90、105 min等7個時間點稱定質量，按公式吸濕率=（吸濕后藥粉質量一吸濕前藥粉質量）/吸濕前藥粉質量×100%[10-11]計算藥粉吸濕率，平行操作2次。

2.3輔料種類的篩選

根據(jù)板藍根顆粒浸膏粉的得率及配制總量可知，在干法制粒時約有20%的輔料空間。本研究選取制粒常用的可溶性淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖4種充填劑，分別與板藍根浸膏粉均勻混合，配制成充填劑含量為20%的處方，并按照“2.2.2”項下吸濕性試驗測定方法測定處方吸濕性，繪制吸濕曲線（圖1）。由圖1可知，4種充填劑在30 min前吸濕率差別較小，從45 min起開始出現(xiàn)差別，吸濕率大小順序為：甘露醇>蔗糖>糊精>可溶性淀粉，因此本研究選擇可溶性淀粉作為最終的充填劑。

2.4干法制粒顆粒質量評價方法

2.4.1一次成型率

將第一次制得的顆粒分別過1號篩和5號篩，按下式計算即得制粒一次成型率。一次成型率=顆粒質量/送料質量×100%[12]。

2.4.2顆粒溶化性

取10 g顆粒置于200 ml熱水中，充分攪拌并觀察，記錄可溶顆粒全部溶化所需的時間。

2.5工藝參數(shù)優(yōu)化

2.5.1試驗設計

選取對干法制粒工藝影響較大的送料速度（X1）、滾輪轉速（X2）、滾輪壓力（X3）為自變量進行3因素3水平Box-Behnken試驗設計[13]，以顆粒一次成型率（Y1）和顆粒溶化性（Y2）為響應值，通過回歸方程分析工藝參數(shù)與響應值之間的關系，并由此預測最佳工藝條件。Box-Behnken試驗設計的因素水平如表1所示。

2.5.2試驗結果與分析

2.5.2.1 Box-Behnken試驗結果 Box-Behnken試驗設計及結果如表2所示。

2.5.2.2三維響應面及最佳工藝參數(shù)的選擇 經(jīng)方差分析得知，X3對一次成型率和顆粒溶化性不存在顯著性影響，因此可固定X3為13 MPa，分別建立以X1、X2、Y1為坐標軸和以X1、X2、Y2為坐標軸的三維響應曲面圖，如圖3右側兩圖所示。

根據(jù)文獻及生產經(jīng)驗可知，一次成型率達到75%以上可認為該工藝條件較為理想，同時，根據(jù)藥典制劑通則中顆粒劑項下對顆粒溶化性的要求，一般溶化時間應<5 min[14-15]，因此，分別以Y1≥75%和Y2≤5 min為界，繪制等值線平面圖，并將兩等值平面圖疊加，如圖3左側所示。其中，圖形左上部為Y1≤75%區(qū)域，圖形右下部為Y2≥5 min區(qū)域，在排除上述兩區(qū)域后所剩的白色區(qū)域為同時符合Y1≥75%和Y2≤5 min的區(qū)域，該區(qū)域中所包含的工藝參數(shù)組合為最佳工藝參數(shù)組合。由圖3中網(wǎng)格線的交叉點可以直觀看出共存在3組最佳工藝參數(shù)。

3討論

本文以吸濕性、一次成型率、溶化性為指標，考察了板藍根顆粒干法制粒的輔料、軋輪壓力、軋輪轉速、送料速度對干法制粒工藝的影響，最終確定了板藍根顆粒劑干法制粒的最佳處方和最佳工藝參數(shù)組合。通過3批放大工藝驗證，顆粒一次成型率和顆粒溶化性兩考核指標基本與模型預測值一致，提示響應面法擬合預測程度較好，應用響應曲面法優(yōu)化板藍根顆粒干法制粒工藝合理、可行。

正交與單因素試驗設計法的實質是在給定的一系列工藝參數(shù)組合中選出最合理的一組，其缺陷在于并不能保證最優(yōu)的工藝參數(shù)包含于給定的工藝參數(shù)組合之中。Box-Behnken試驗設計響應曲面法則可以通過對評價指標和因素間的非線性擬合，將不連續(xù)的工藝參數(shù)轉化為連續(xù)的工藝參數(shù)，彌補了正交與單因素試驗設計上的不足。同時，由于在實際生產中無法像在實驗室中一樣，實現(xiàn)對工藝的精準控制，因此根據(jù)質量源于設計（quality by design，QbD）理念，應在工藝研究過程中引入設計空間的概念，即在保證質量合格的前提下給予工藝參數(shù)上下調整的范圍。響應曲面法能夠尋找出優(yōu)化區(qū)域，滿足建立工藝參數(shù)設計空間的需求。

本研究通過Box-Behnken試驗設計及響應曲面法優(yōu)化板藍根干法制粒處方與工藝，為中藥制劑工藝優(yōu)化提供了良好示范。

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（收稿日期：2017-06-14 本文編輯：祁海文）endprint