王立平 馬新福 張 鵬 殷 麟 趙 興

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科，青海 西寧 810001)

放療對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9表達(dá)的影響

王立平 馬新福1張 鵬2殷 麟 趙 興

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科，青海 西寧 810001)

目的觀察放療對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9表達(dá)的影響，分析其在有無(wú)腹水患者中的表達(dá)差異。方法觀察組為34例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用放療。選擇同期經(jīng)病理學(xué)確診為結(jié)腸癌無(wú)血道和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例為對(duì)照組。于治療前及治療8 w后抽取空腹靜脈血。選擇同期經(jīng)體檢證實(shí)為無(wú)明顯器質(zhì)性疾病的成人血清標(biāo)本28例作為正常對(duì)照組。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測(cè)3組血清中MMP-2和MMP-9的表達(dá)。結(jié)果觀察組、對(duì)照組治療前、治療后和正常對(duì)照組血清中MMP-2、MMP-9表達(dá)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后血清中MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組有腹水組中治療后血清中MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于無(wú)腹水組(P<0.05)。結(jié)論放療對(duì)結(jié)腸癌伴有肝轉(zhuǎn)移患者有一定的作用，同時(shí)能有效下調(diào)血清中MMP-2和MMP-9表達(dá)，對(duì)有腹水患者血清中MMP-2和MMP-9表達(dá)的調(diào)節(jié)可能更明顯。

結(jié)腸癌；肝轉(zhuǎn)移；放射治療；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

結(jié)腸癌可以發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，部分患者適合手術(shù)治療，部分患者不適合手術(shù)治療〔1,2〕，無(wú)論哪種情況，放、化療均有一定價(jià)值。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和-9是MMPs家族中的重要成員，腫瘤在進(jìn)展時(shí)分泌較多，對(duì)病變形成和進(jìn)展有一定促進(jìn)作用，尤其是轉(zhuǎn)移灶的形成〔3,4〕。本文觀察結(jié)腸癌伴有肝轉(zhuǎn)移患者血清中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，關(guān)注放療對(duì)其影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年2月至2016年8月我院確診為結(jié)腸癌伴有肝轉(zhuǎn)移患者34例為觀察組，納入均經(jīng)病理學(xué)確診，并有影像學(xué)證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他內(nèi)臟器官嚴(yán)重疾?。虎诮?個(gè)月有嚴(yán)重感染的患者。其中男19例，女15例，年齡48～84歲，平均(59.3±8.7)歲。同期經(jīng)病理學(xué)確診為結(jié)腸癌無(wú)血道和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者30例作為對(duì)照組，其中男16例，女14例，年齡46～80歲，平均(56.7±8.8)歲。同期經(jīng)體檢證實(shí)為無(wú)明顯器質(zhì)性疾病的成人血清標(biāo)本28例作為正常對(duì)照組，其中男14例，女14例，年齡41～68歲，平均(52.4±7.3)歲。三組一般資料無(wú)明顯差異，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組19例選擇手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)用化療和放療，其余15例均化療和放療。放療瘤床劑量為60～70 Gy，于放療第1周和放療最后1 w進(jìn)行化療。奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶(FU)/亞葉酸(FOLFOX)，奧沙利鉑(130 mg/m2)靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣100 mg，第1～5天；5-FU 500 mg/m2，靜脈滴注6 h以上，第1～5天。對(duì)照組均行手術(shù)治療，其中11例術(shù)后應(yīng)用化療，F(xiàn)OLFOX，均1～6〔平均(3.3±0.6)〕個(gè)療程，其余19例術(shù)后未進(jìn)行任何放、化療。

1.3MMP-2和MMP-9檢測(cè) 確診后(治療前)、治療8 w后抽取空腹靜脈血3 ml，正常對(duì)照組常規(guī)抽取空腹靜脈血，離心，分離血清后凍存。MMP-2和MMP-9的檢測(cè)均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，凍存的樣本均于2個(gè)月內(nèi)集中檢測(cè)，操作均由同一檢驗(yàn)師進(jìn)行，按說(shuō)明書(shū)操作，做好質(zhì)控工作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析。

2 結(jié) 果

2.13組血清MMP-2和MMP-9表達(dá) 見(jiàn)表1。觀察組、對(duì)照

表1 觀察組和對(duì)照組治療前、后與正常對(duì)照組血清中MMP-2和MMP-9表達(dá)的比較(μg/L,±s)

與治療前比較：1)P<0.05；表2同組和正常對(duì)照組于治療前、治療后MMP-2、MMP-9表達(dá)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是觀察組治療后MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2觀察組是否伴有腹水患者治療前、后血清中MMP-2和MMP-9變化 觀察組治療前伴有腹水患者血清中MMP-2和MMP-9的表達(dá)明顯高于不伴有腹水患者，治療后MMP-2和MMP-9的表達(dá)均下降，但是伴有腹水組血清中MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于不伴有腹水組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 觀察組是否伴有腹水患者治療前、后血清中MMP-2和MMP-9變化的比較(μg/L,±s)

3 討 論

結(jié)直腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移即代表腫瘤處于Ⅳ期，其5年生存率僅為6%，部分局限于肝臟的患者經(jīng)手術(shù)切除后，5年生存率可達(dá)25%～40%〔5〕。因此這些患者手術(shù)治療也是治療方法之一。對(duì)于肝臟和肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者，緩解癥狀、提高生活質(zhì)量是主要的〔6〕。合并梗阻、出血、穿孔的患者需行緊急手術(shù)治療。結(jié)腸癌在病變形成中是細(xì)胞異型增生的結(jié)果，其進(jìn)展過(guò)程涉及轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的作用〔7,8〕。MMPs是與轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白，正常機(jī)體中的表達(dá)較少，在腫瘤性病變進(jìn)展時(shí)腫瘤細(xì)胞分泌和合成增多，主要是對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜進(jìn)行降解。由于細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜是腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障，正常情況下對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定抑制作用。當(dāng)此屏障作用減弱或消失后，腫瘤細(xì)胞易于遷移〔9,10〕。MMP-2和MMP-9是家族中的經(jīng)典成員，其作用強(qiáng)，也是重要轉(zhuǎn)移蛋白〔11〕。當(dāng)腫瘤細(xì)胞分泌MMP-2和MMP-9增多時(shí)，兩種蛋白可以進(jìn)入血液循環(huán)，使血清中的表達(dá)升高〔12〕。結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者常是血道播散的結(jié)果〔13〕，部分患者可以伴有腹水的形成，主要與慢性肝功能受損使白蛋白合成減少或門(mén)靜高壓等原因有關(guān)，結(jié)腸癌腹水出現(xiàn)是結(jié)腸癌已進(jìn)入晚期的標(biāo)志之一〔14,15〕。本研究提示MMP-2和MMP-9是腫瘤進(jìn)展中的重要促進(jìn)因子，二者高表達(dá)提示腫瘤處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。MMP-2和MMP-9在腫瘤進(jìn)展中分泌增加，對(duì)破壞基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)有重要作用，此時(shí)細(xì)胞呈現(xiàn)出易于遷移的狀態(tài)，遷移的細(xì)胞體積小，游動(dòng)性大〔16〕。放療的作用主要表現(xiàn)為對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響，也表達(dá)在抑制腫瘤細(xì)胞的遷移過(guò)程中〔17〕。本研究提示放療可抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者腹水的形成。惡性腹水是結(jié)腸癌晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，放療可以減輕腹水的形成，有利于消除全身性腫瘤轉(zhuǎn)移灶及局部原發(fā)灶，較單純化療可能有更好的療效。放療時(shí)可以破壞癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能〔18,19〕，改變癌細(xì)胞的pH值，抑制DNA合成和修復(fù)，影響蛋白質(zhì)的合成〔20,21〕，誘導(dǎo)凋亡的形成，減少轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的產(chǎn)生〔22〕。

綜上，放療對(duì)結(jié)腸癌晚期伴有肝轉(zhuǎn)移患者有一定的作用，同時(shí)能有效下調(diào)血清中MMP-2和MMP-9，其對(duì)有腹水患者的療效可能更明顯。

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〔2016-10-17修回〕

(編輯 苑云杰)

趙 興(1965-)，男，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

王立平(1973-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4008-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.045

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科 2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院介入科