谷恒明，胡良平,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

新藥臨床試驗設(shè)計中的比較類型

谷恒明1，胡良平1,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029
*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

本文目的是介紹新藥臨床試驗設(shè)計中的四種比較類型，即一般差異性檢驗、非劣效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和等效性檢驗。通過講解與假設(shè)檢驗有關(guān)的概念，總結(jié)了假設(shè)檢驗的種類，推理出廣義差異性檢驗的概念；著重論述了四種比較類型和合理選用的要領(lǐng)；從臨床試驗設(shè)計角度出發(fā)，詳細(xì)給出了成組設(shè)計四種比較類型下一元定量資料假設(shè)檢驗時樣本含量估計所需要的SAS程序和應(yīng)用實例，并提供了與“成組設(shè)計四種比較類型有關(guān)的其他內(nèi)容的解決方案”的參考文獻(xiàn)。

統(tǒng)計假設(shè)；假設(shè)檢驗；差異性檢驗；非劣效性檢驗；優(yōu)效性檢驗；等效性檢驗；樣本含量

1 與假設(shè)檢驗有關(guān)的概念

1.1 假設(shè)檢驗的定義

基于某種統(tǒng)計假設(shè)(包括原假設(shè)與備擇假設(shè))，依據(jù)樣本資料所提供的信息，在一定可靠程度(1-α)上對原假設(shè)作出統(tǒng)計推斷：是否拒絕原假設(shè)。若拒絕原假設(shè)，則選擇備擇假設(shè)；反之，則認(rèn)為尚無充足的證據(jù)拒絕原假設(shè)，暫時只能保留原假設(shè)(注意：這并不意味著原假設(shè)一定成立)。這種統(tǒng)計判決的方法被稱為“假設(shè)檢驗”[1]。

統(tǒng)計假設(shè)中的“原假設(shè)或零假設(shè)或無效假設(shè)(簡記為H0)”通常為研究問題的“一種可能的結(jié)果”，數(shù)理統(tǒng)計學(xué)家據(jù)此構(gòu)造出一個計算公式，即檢驗統(tǒng)計量(它是無中生有的產(chǎn)物)；再設(shè)法“順藤尋根”，找出理由或證據(jù)，從而依據(jù)此檢驗統(tǒng)計量作出接受或拒絕“原假設(shè)”的統(tǒng)計推斷。一旦拒絕了原假設(shè)，自然也就接受了備擇假設(shè)(簡記為H1)。換句話說，備擇假設(shè)實際上就成了研究問題的“另一種可能的結(jié)果”。

第1種情形：兩種藥物的療效誰好誰差事先并不清楚，屬于雙側(cè)檢驗。其統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0:μT-μR=0試驗組與對照組的總體平均數(shù)相等；

H1:μT-μR≠0試驗組與對照組的總體平均數(shù)不等。

第2種情形：兩種藥物的療效誰好誰差事先知道一些初步的信息，而且明確知道T藥的療效可能比R藥的療效差(屬于左單側(cè)檢驗，評價指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo))。其統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0:μT-μR≥0試驗組的總體平均數(shù)大于或等于對照組的總體平均數(shù)；

H1:μT-μR<0試驗組的總體平均數(shù)小于對照組的總體平均數(shù)。

第3種情形：兩種藥物的療效誰好誰差事先知道一些初步的信息，而且明確知道T藥的療效可能比R藥的療效好(屬于右單側(cè)檢驗，評價指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo))。其統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0:μT-μR≤0試驗組的總體平均數(shù)小于或等于對照組的總體平均數(shù)；

H1:μT-μR>0試驗組的總體平均數(shù)大于對照組的總體平均數(shù)。

第4種情形：兩種藥物的療效誰好誰差事先知道一些初步的信息，而且明確知道T藥的療效可能比R藥的療效差，但其差值可能不會超出專業(yè)上允許的一個界值(屬于右單側(cè)檢驗，評價指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)；其界值被稱為非劣效界值，常取負(fù)值)。其統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0:μT-μR≤δL試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差小于或等于δL，即試驗組劣效于對照組；

H1:μT-μR>δL試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差大于δL，即試驗組非劣效于對照組。

第5種情形：兩種藥物的療效誰好誰差事先知道一些初步的信息，而且明確知道T藥的療效可能比R藥的療效好，并且其差值可能會超出專業(yè)上允許的一個界值(屬于右單側(cè)檢驗，評價指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)；其界值被稱為優(yōu)效界值，常取正值)。其統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0:μT-μR≤δU試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差小于或者等于δU；

H1:μT-μR>δU試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差大于δU。

第6種情形：兩種藥物的療效誰好誰差事先知道一些初步的信息，而且明確知道T藥的療效可能比R藥的療效略好一些；但也可能T藥的療效比R藥的療效略差一些，并且其差值的絕對值可能不會超出專業(yè)上允許的一個界值(屬于雙單側(cè)檢驗，評價指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)；其界值被稱為等效界值)。其統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0(1):μT-μR≤δL試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差小于或等于δL；

H1(1):μT-μR>δL試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差大于δL；

H0(2):μT-μR≥δU試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差大于或等于δU；

H1(2):μT-μR<δU試驗組的總體平均數(shù)與對照組的總體平均數(shù)之差小于δU。

注意：δL取負(fù)值、δU取正值，它們的絕對值可以相等，也可以不等。具體取什么值，取決于具體問題的專業(yè)知識，應(yīng)由多位同行專家共同討論后決定。

1.2 假設(shè)檢驗的種類

1.2.1 概述

從宏觀角度來劃分，假設(shè)檢驗的種類可粗分為：對總體參數(shù)的假設(shè)檢驗、對總體分布的假設(shè)檢驗、對總體中某些屬性之間關(guān)聯(lián)性的假設(shè)檢驗和對總體中某種統(tǒng)計模型的假設(shè)檢驗等。

1.2.2 具體分類

1.2.2.1 對總體參數(shù)的假設(shè)檢驗

對總體均值、總體標(biāo)準(zhǔn)差、總體方差、總體率、總體變異系數(shù)、總體中位數(shù)等的假設(shè)檢驗，都屬于對總體參數(shù)的假設(shè)檢驗。

1.2.2.2 對總體分布的假設(shè)檢驗

假定從某特定的總體中隨機抽取樣本含量為n個個體，測定每個個體的某定量指標(biāo)的數(shù)值。在對該組定量資料進(jìn)行多種統(tǒng)計分析之前，常需要檢查該資料是否取自正態(tài)分布的總體。此時的統(tǒng)計假設(shè)為：

H0：該組定量資料取自正態(tài)分布的總體；

H1：該組定量資料取自非正態(tài)分布的總體。

在對多組生存時間資料采用Kaplan-Meier方法構(gòu)建出多條生存率曲線后，需要比較它們之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義時，SAS中的LIFETEST過程會給出三種假設(shè)檢驗方法(對數(shù)秩檢驗、威爾科克森檢驗、似然比檢驗)計算的結(jié)果，有時這三種結(jié)果并非完全一致，甚至?xí)霈F(xiàn)統(tǒng)計結(jié)論矛盾的結(jié)果(即P值大于或小于0.05的兩類結(jié)果)。此時，選擇哪種假設(shè)檢驗方法的結(jié)果來下結(jié)論，取決于生存時間t的分布情況[3]。若能通過假設(shè)檢驗得到當(dāng)前的生存資料服從某種特定的分布(如指數(shù)分布或?qū)?shù)正態(tài)分布或威布爾分布)，就可選擇似然比檢驗或威爾科克森檢驗或?qū)?shù)秩檢驗。

1.2.2.3 對總體中某些屬性之間關(guān)聯(lián)性的假設(shè)檢驗

在考察定性原因變量對定性結(jié)果變量影響時，若采用差異性檢驗，常選用χ2檢驗。而此種檢驗的統(tǒng)計假設(shè)如下：

H0：兩種屬性之間互相獨立；

H1：兩種屬性之間不互相獨立。

1.2.2.4 對總體中某種統(tǒng)計模型的假設(shè)檢驗

一般來說，基于樣本數(shù)據(jù)構(gòu)建的因變量依賴自變量變化的關(guān)系式被稱為回歸方程，而它對應(yīng)的總體中的關(guān)系式被稱為統(tǒng)計模型或回歸模型。由回歸方程去推論統(tǒng)計模型是否成立，就是對統(tǒng)計模型的假設(shè)檢驗。通常要求：統(tǒng)計模型和模型中各參數(shù)的假設(shè)檢驗結(jié)果都具有統(tǒng)計學(xué)意義時，才認(rèn)為此統(tǒng)計模型是基本可用的。至于此統(tǒng)計模型是否具有實用價值，還應(yīng)結(jié)合具體問題和專業(yè)知識對其作進(jìn)一步考察和驗證。

1.3 廣義差異性檢驗

1.3.1 概述

差異性檢驗可用于兩者或多者之間的比較，但更多場合下用于兩者(兩個同類參數(shù)，如總體平均值、總體方差，兩條生存率曲線)之間的比較。特別是在兩者之間比較時，根據(jù)具體情況又可分為：若僅關(guān)注兩者之間的差量與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，它被稱為一般差異性檢驗；若關(guān)注兩者之間的差量與“非0的常量”之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，它被稱為三種特殊的差異性檢驗，包括非劣效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和等效性檢驗。除此之外，還有一些假設(shè)檢驗方法，從字面上看，它們并非叫“差異性檢驗”。如：一致性檢驗、獨立性檢驗、相關(guān)性檢驗、對稱性檢驗、正態(tài)性檢驗等，但在本質(zhì)上，它們?nèi)詫儆诓町愋詸z驗。事實上，在統(tǒng)計學(xué)上，絕大多數(shù)假設(shè)檢驗方法都屬于差異性檢驗，故將假設(shè)檢驗方法統(tǒng)稱為“廣義差異性檢驗”是比較適當(dāng)?shù)摹?/p>

1.3.2 四種比較類型的基本概念

1.3.2.1 一般差異性檢驗

一般差異性檢驗是指主要研究目的為顯示兩種(或多種)處理方法的效應(yīng)之差量與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義的檢驗。在試驗設(shè)計階段不需要設(shè)定任何界值。

1.3.2.2 非劣效性檢驗

非劣效性檢驗是指主要研究目的為顯示試驗藥的治療效果在臨床上不比陽性對照藥差的檢驗。在試驗設(shè)計階段需要設(shè)定一個界值 ，來界定試驗藥是否不比陽性對照藥療效差過預(yù)先設(shè)定的這個界值。在實際使用時， 取負(fù)值表示“方向”，即在療效指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)時，治療藥的效應(yīng)指標(biāo)的取值小于陽性藥的效應(yīng)指標(biāo)的取值，這是一個單側(cè)檢驗。

1.3.2.3 等效性檢驗

等效性檢驗是指主要研究目的為顯示兩種治療效果之間的差別大小在臨床上并無重要意義的檢驗。在試驗設(shè)計階段需要設(shè)定等效性界值(δL，δU)來界定兩種治療的等效性。這是一個雙單側(cè)檢驗，其中，δL常取負(fù)值、δU取正值。

1.3.2.4 優(yōu)效性檢驗

優(yōu)效性檢驗是指主要研究目的為顯示試驗藥的治療效果優(yōu)效于對照藥(安慰劑對照或陽性對照)的檢驗。在試驗設(shè)計階段需要設(shè)定一個界值δU，來界定試驗藥的優(yōu)效性。δU取正值，表示“方向”，即在療效指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)時，治療藥的效應(yīng)指標(biāo)的取值大于陽性藥的效應(yīng)指標(biāo)的取值，這是一個單側(cè)檢驗。

2 合理選擇四種比較類型的要領(lǐng)

2.1 選擇差異性檢驗的理由與場合

2.1.1 選擇雙側(cè)差異性檢驗的理由與場合

當(dāng)預(yù)試驗的結(jié)果表明，試驗藥與對照藥效果接近，而且兩者之間的效應(yīng)指標(biāo)的差量取正值還是負(fù)值尚不能確定。此時，當(dāng)研究目的是考察試驗藥與對照藥療效之差量與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義(沒有設(shè)定有臨床意義的界值)，選用雙側(cè)差異性檢驗。

2.1.2 選擇左單側(cè)差異性檢驗的理由與場合

當(dāng)預(yù)試驗的結(jié)果表明，試驗藥的療效總比對照藥的療效稍差一些，但差量并非足夠大。此時，當(dāng)研究目的是考察試驗藥與對照藥療效的差量是否具有統(tǒng)計學(xué)意義(沒有設(shè)定有臨床意義的界值)，選用左單側(cè)差異性檢驗。

2.1.3 選擇右單側(cè)差異性檢驗的理由與場合

當(dāng)預(yù)試驗的結(jié)果表明試驗藥的療效總比對照藥的療效稍好一些，但差量并非足夠大。此時，當(dāng)研究目的是考察試驗藥與對照藥療效的差量是否具有統(tǒng)計學(xué)意義(沒有設(shè)定有臨床意義的界值)，選用右單側(cè)差異性檢驗。

2.2 選擇非劣效性檢驗的理由與場合

當(dāng)預(yù)試驗的結(jié)果表明雖然試驗藥的效果比對照藥效果略差一些，但兩者之間的效應(yīng)指標(biāo)的差量在數(shù)量上并非足夠大，結(jié)合臨床專業(yè)知識可知，此差量尚達(dá)不到具有臨床實際意義的界值。此時，為顯示試驗藥的治療效果在臨床上不比陽性對照藥差，選用非劣效性檢驗。在試驗設(shè)計階段設(shè)定了一個有臨床意義的界值 ，來界定試驗藥是否不比陽性對照藥療效差過預(yù)先設(shè)定的這個界值。

2.3 選擇等效性檢驗的理由與場合

當(dāng)預(yù)試驗的結(jié)果表明試驗藥的效果不會比對照藥效果好很多，也不會差很多。而且，兩者之間的效應(yīng)指標(biāo)的差量的絕對值在數(shù)量上并非足夠大，結(jié)合臨床專業(yè)知識可知，此差量的絕對值將小于具有臨床實際意義的界值。此時，為顯示兩種治療藥物之間的差別大小在臨床上并無重要意義，選用等效性檢驗。在試驗設(shè)計階段設(shè)定了兩個有臨床意義的等效性界值(δL，δU)來界定兩種治療的等效性。

2.4 選擇優(yōu)效性檢驗的理由與場合

當(dāng)預(yù)試驗的結(jié)果表明試驗藥的效果不僅比對照藥效果好，而且兩者之間的效應(yīng)指標(biāo)的差量在數(shù)量上相當(dāng)可觀，結(jié)合臨床專業(yè)知識可知，此差量具有臨床上的實際意義。此時，為了通過正式臨床試驗，顯示試驗藥的治療效果優(yōu)效于對照藥(安慰劑對照或陽性對照)，選用優(yōu)效性檢驗。在試驗設(shè)計階段設(shè)定了一個有臨床意義的界值 ，來界定試驗藥的優(yōu)效性。

3 成組設(shè)計四種比較類型下樣本含量估計[2]

3.1 成組設(shè)計四種比較類型下一元定量資料假設(shè)檢驗時樣本含量估計

【例1】某研究者觀察氯沙坦與伊貝沙坦治療對伴高尿酸血癥的原發(fā)性高血壓患者血清尿酸水平的影響并評價其降壓療效，假定“氯沙坦”為試驗藥、“伊貝沙坦”為對照藥。擬采用多中心、隨機、雙盲、平行對照設(shè)計，主要療效指標(biāo)為“治療6周后收縮壓改變值”，并使用雙側(cè)差異性檢驗評價兩種藥物的降壓效果的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。現(xiàn)取α=0.05，β=0.20，由預(yù)試驗得到兩藥各自的平均療效及標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值見表1，并假定兩藥物組樣本含量之比為1∶1，試估計該試驗所需的樣本量。

表1 兩組患者治療6周后收縮壓下降幅度(mmHg)

【解答】這屬于成組設(shè)計一元定量資料一般差異性雙側(cè)檢驗時樣本含量估計問題，使用下面的SAS程序計算，可得到兩組各需要226例受試對象，實際的檢驗效能約為80.14%。

%let x_bar_t=13.29;%let x_bar_r=14.87;%let s_t=6.10;%let s_r=5.84;

%let alpha=0.05;%let beta=0.20;%let n_max=10000;

data clinic10_1;

do n_r=2 to &n_max;

n_t=n_r;

power=probt((&x_bar_t-&x_bar_r)/sqrt((1/n_t+1/n_r)*((n_t-1)*&s_t**2+(n_r-1)*&s_r**2)/(n_t+n_r-2))-tinv(1-&alpha/2,n_t+n_r-2),n_t+n_r-2)+probt(-(&x_bar_t-&x_bar_r)/sqrt((1/n_t+1/n_r)*((n_t-1)*&s_t**2+(n_r-1)*&s_r**2)/(n_t+n_r-2))-tinv(1-&alpha/2,n_t+n_r-2),n_t+n_r-2);

if power>=1-&beta then goto ok;

end;

ok:n_t=n_r;

run;

ods html;

proc print noobs;

var n_t n_r power;

run;

ods html close;

值得注意的是：若預(yù)計進(jìn)行臨床試驗研究過程中將有15%的脫落率(即有15%的入選者中途可能會退出臨床試驗)，應(yīng)將其考慮進(jìn)去。具體地說，所需要的樣本含量為：

(226+226)/(1-0.15)=532，即每組需要266例受試對象。

【例2】沿用例1中大多數(shù)信息，假定“氯沙坦”為試驗藥、“伊貝沙坦”為對照藥，將擬解決的問題修改為：使用左單側(cè)差異性檢驗評價兩種藥物的降壓效果的差別(關(guān)注氯沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值是否小于伊貝沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值)是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。

【解答】這屬于成組設(shè)計一元定量資料一般差異性左單側(cè)檢驗時樣本含量估計問題，只需將例1中SAS程序做如下修改：

修改位置在“power=”的右邊有兩處“tinv(1-&alpha/2,n_t+n_r-2)”，將其修改為：“tinv(1-&alpha,n_t+n_r-2)”。所得計算結(jié)果為：

n_tn_rpower1781780.80124

即每組需要178例受試者。同理，若考慮15%的脫落率，每組需要210例受試者。

【例3】沿用例1中大多數(shù)信息，假定“伊貝沙坦”為試驗藥、“氯沙坦”為對照藥，將擬解決的問題修改為：使用右單側(cè)差異性檢驗評價兩種藥物的降壓效果的差別(關(guān)注伊貝沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值是否大于氯沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值)是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。

【解答】這屬于成組設(shè)計一元定量資料一般差異性右單側(cè)檢驗時樣本含量估計問題，只需將例1中SAS程序做如下修改：

第1處：將例1中SAS程序第1行平均值與標(biāo)準(zhǔn)差的位置替換：

%let x_bar_t=14.87;%let x_bar_r=13.29;%let s_t=5.84;%let s_r=6.10;

第2處：修改位置在“power=”的右邊有兩處“tinv(1-&alpha/2,n_t+n_r-2)”，將其修改為“tinv(1-&alpha,n_t+n_r-2)”。所得計算結(jié)果為：

n_tn_rpower1781780.80124

即每組需要178例受試者。同理，若考慮15%的脫落率，每組需要210例受試者。

【例4】沿用例1中大多數(shù)信息，假定“氯沙坦”為試驗藥、“伊貝沙坦”為對照藥，并假定非劣效性界值為“δL=-3.0mmHg”(注意：非劣效性界值必須由多位同行專家充分討論后確定，才具有權(quán)威性，以至于達(dá)到一定程度上的合理性)，將擬解決的問題修改為：使用非劣效性檢驗評價試驗藥在降壓效果上是否非劣效于對照藥，即在給定的非劣效性界值(δL=-3.0)前提條件下，關(guān)注氯沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值是否不小于伊貝沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值。

【解答】這屬于成組設(shè)計一元定量資料非劣效性檢驗時樣本含量估計問題，所需要的SAS程序如下：

%let x_bar_t=13.29;%let x_bar_r=14.87;%let s_t=6.10;%let s_r=5.84;%let delta_L=-3.0;

%let alpha=0.05;%let beta=0.20;%let n_max=10000;

data clinic10_4;

do n_r=2 to & n_max;

n_t=n_r;

power=probt(((&x_bar_t-&x_bar_r)-&delta_L)/sqrt((1/n_t+1/n_r)*((n_t-1)*&s_t**2+(n_r-1)*&s_r**2)/(n_t+n_r-2))-tinv(1-&alpha,n_t+n_r-2),n_t+n_r-2);

if power>=1-&beta then go to ok;

end;

ok:n_t=n_r;

run;

ods html;

proc print noobs;

var n_t n_r power;

run;

ods html close;

計算結(jié)果如下：

n_tn_rpower2202200.80092

即每組需要220例受試者。同理，若考慮15%的脫落率，每組需要259例受試者。

【例5】沿用例1中大多數(shù)信息，假定“伊貝沙坦”為試驗藥、“氯沙坦”為對照藥，并假定優(yōu)效性界值為“δU=0.5mmHg”(注意：優(yōu)效性界值必須由多位同行專家充分討論后確定，才具有權(quán)威性，以至于達(dá)到一定程度上的合理性)，將擬解決的問題修改為：使用優(yōu)效性檢驗評價試驗藥在降壓效果上是否優(yōu)效于對照藥，即在給定的優(yōu)效性界值(δU=0.5)前提條件下，關(guān)注伊貝沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值是否大于氯沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值。

【解答】這屬于成組設(shè)計一元定量資料優(yōu)效性檢驗時樣本含量估計問題，將例4中的SAS程序做如下修改：

第1處：第1行程序需做如下修改：

%let x_bar_t=14.87;%let x_bar_r=13.29;%let s_t=5.84;%let s_r=6.10; %let delta_U=0.5;

第2處：“power=”右邊需做如下修改：

將“&delta_L”修改為“&delta_U”。

所得結(jié)果如下：

n_tn_rpower3793790.80021

即每組需要379例受試者。同理，若考慮15%的脫落率，每組需要446例受試者。

【例6】沿用例1中大多數(shù)信息，假定“氯沙坦”為試驗藥、“伊貝沙坦”為對照藥，并假定等效性界值為“δL=-3.0mmHg、δU=3.0mmHg”(注意：兩個等效性界值必須由多位同行專家充分討論后確定，才具有權(quán)威性，以至于達(dá)到一定程度上的合理性，左右界值的絕對值可以不等)，將擬解決的問題修改為：使用等效性檢驗評價試驗藥在降壓效果上是否等效于對照藥，即在給定的等效性界值(δL=-3.0、δU=3.0)前提條件下，關(guān)注氯沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值是否等于伊貝沙坦的療效指標(biāo)的總體平均值。

【解答】這屬于成組設(shè)計一元定量資料等效性檢驗時樣本含量估計問題， 所需要的SAS程序如下：

%let x_bar_t=13.29;%let x_bar_r=14.87;%let s_t=6.10;%let s_r=5.84;

%let delta_L=-3.0;%let delta_U=3.0;

%let alpha=0.05;%let beta=0.20;%let n_max=10000;

data clinic10_5;

do n_r=2 to & n_max;

n_t=n_r;

power=probt((-&delta_L+(&x_bar_t-&x_bar_r))/sqrt((1/n_t+1/n_r)*((n_t-1)*&s_t**2+(n_r-1)*&s_r**2)/(n_t+n_r-2))-tinv(1-&alpha/2,n_t+n_r-2),n_t+n_r-2)+probt((&delta_U-(&x_bar_t-&x_bar_r))/sqrt((1/n_t+1/n_r)*((n_t-1)*&s_t**2+(n_r-1)*&s_r**2)/(n_t+n_r-2))-tinv(1-&alpha/2,n_t+n_r-2),n_t+n_r-2)-1;

if power>=1-&beta then go to ok;

end;

ok:n_t=n_r;

run;

ods html;

proc print noobs;

var n_t n_r power;

run;

ods html close;

所得結(jié)果如下：

n_tn_rpower2792790.80060

即每組需要279例受試者。同理，若考慮15%的脫落率，每組需要329例受試者。

3.2 成組設(shè)計四種比較類型下一元定性資料假設(shè)檢驗時樣本含量估計

與上節(jié)類似，成組設(shè)計四種比較類型下一元定性資料假設(shè)檢驗時樣本含量估計也可以有6種不同的情形，需要時，讀者可參閱文獻(xiàn)[2]“第十一章成組設(shè)計定性資料四種比較類型所需樣本含量的計算”。因篇幅所限，此處暫不贅述。

4 成組設(shè)計四種比較類型下一元定量資料與定性資料假設(shè)檢驗時檢驗效能估計

因篇幅所限，成組設(shè)計四種比較類型下一元定量資料與定性資料假設(shè)檢驗時檢驗效能估計的具體方法和應(yīng)用實例，請參閱文獻(xiàn)[2]“第十二章和第十三章”，此處從略。

5 成組設(shè)計四種比較類型下一元定量資料與定性資料的假設(shè)檢驗

因篇幅所限，成組設(shè)計四種比較類型下一元定量資料與定性資料的假設(shè)檢驗的具體方法和應(yīng)用實例，請參閱文獻(xiàn)[2]“第八章和第九章”，此處從略。

[1] 茆詩松. 統(tǒng)計手冊[M]. 北京: 科學(xué)出版社, 2003: 76-82.

[2] 胡良平, 陶麗新. 臨床試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析[M]. 北京: 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2013: 71-134.

[3] 胡良平. 面向問題的統(tǒng)計學(xué)——(1)科研設(shè)計與統(tǒng)計基礎(chǔ)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2012: 397-406.

(本文編輯：陳 霞)

Comparative type in the design of clinical trials for a new drug

GuHengming1,HuLiangping1,2*

(1.ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China;2.SpecialtyCommitteeofClinicalScientificResearchStatisticsofWorldFederationofChineseMedicineSocieties,Beijing100029,China*Correspondingauthor:HuLiangping,E-mail:lphu812@sina.com)

The article aimed to introduce four kinds of the comparative types in the design of clinical trials for a new drug, such as general difference test, non-inferiority test, superiority test and equivalence test. The author summarized many kinds of hypotheses and deduced the concept of the generalized difference test by explaining the concepts related to the hypothesis test, and also focused on four comparative types and their rational applications. Started from the view of the clinical trial design, the authors presented the SAS programs and applied examples which involved the sample size determination for the situation mentioned above, and also provided the references to "solutions for other contents related to the four comparative types of two group parallel design".

Statistical hypothesis; Hypothesis test; Difference test; Non-inferiority test; Superiority test; Equivalence test; Sample size

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃課題資助(2015AA020102)

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.005

2017-08-13)