蔣韜 朱東林 高國芹 田伊茗 馬寧 劉悅 陸強

·論著·

不同年齡2型糖尿病患者維生素D水平與糖尿病周圍神經病變的相關性

蔣韜 朱東林 高國芹 田伊茗 馬寧 劉悅 陸強

目的探討不同年齡組2型糖尿病患者25-羥維生素D[25(OH)D]與糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral disease，DPN)的相關性。方法選取589例2型糖尿病患者進行橫斷面研究，按年齡將入組患者分為青年組(24～44 歲)、中年組(45～64 歲)、老年組(≥65 歲)，收集所有患者年齡、性別、病程、吸煙史、家族史、體重指數(BMI)、空腹血糖、空腹胰島素、三酯甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，25(OH)D等臨床資料，根據密歇根神經病變評分系統(tǒng)(MNSI)結合神經電生理檢查診斷DPN，并進行統(tǒng)計學分析。結果3組之間性別、體重指數、吸煙史、家族史、HbA1c、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰島素差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。25(OH)D水平隨2型糖尿病患者年齡的增加逐漸下降。青、中年組非DPN患者25(OH)D水平均較DPN患者顯著升高(P=0.013；P=0.043)，老年組患者DPN與非DPN組之間25(OH)D水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。二元Logistic回歸分析顯示低25(OH)D為青、中年2型糖尿病患者DPN的危險因素，在老年患者中差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論25(OH)D是青中年2型糖尿病患者DPN的保護因素，由于25(OH)D在老年組DPN患者中水平較低，未發(fā)現維生素D對老年DPN患者存在保護作用。

糖尿??；2型；維生素D；糖尿病神經病變

近年來，糖尿病(diabetes mellitus，DM)逐漸成為世界性的公共健康問題，DM的患病率逐漸增加[1]，糖尿病性周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)在DM患者中發(fā)病率較高，在吸煙、年齡超過40歲以及血糖控制差的DM患者中DPN的患病率更高，有文獻報道其發(fā)病率達50%～70%[2]，導致DPN患病率差異較大的原因之一在于診斷方法的不同。2001年中國流行病學調查發(fā)現，61.8%的2型糖尿病患者并發(fā)神經病變，嚴重影響患者的生存質量，增加糖尿病足的發(fā)病風險，增加醫(yī)療費用，DPN已成為威脅DM患者生活質量的一個公共衛(wèi)生問題。DPN的典型表現為雙下肢麻木、感覺異常、痛覺過敏并在夜間加重，導致嚴重的睡眠功能紊亂。盡管國內外各指南均推薦了DPN的治療方案，良好的血糖控制可以減少糖尿病神經病變的發(fā)生，并防止其進一步發(fā)展，然而臨床上僅控制血糖對大部分患者神經病變癥狀的改善并不明顯，故往往需聯(lián)合使用針對病因治療糖尿病周圍神經病變的藥物，但最好的治療效果僅使患者的癥狀改善約50%，治療效果受到藥物副作用的限制[3]。許多研究試圖揭開DPN發(fā)生機制的面紗，然而DPN的發(fā)病機制仍未被完全闡明。血糖控制不佳是公認的DPN最大的危險因素[4]，此外如年齡、高血壓、糖尿病病程、血脂等均在DPN的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。維生素D是一種類固醇激素，在鈣磷和骨代謝方面發(fā)揮重要作用，25-羥維生素D[25(OH)D]是維生素D在體內儲存的主要形式。越來越多的研究證明，維生素D與受體結合后產生抗炎、抗氧化應激、免疫調節(jié)等多種生物學效應，能夠維持體內血糖穩(wěn)態(tài)，影響糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[5]。維生素D核受體和胰腺β細胞1α羥化酶的表達增加，通過基因啟動子區(qū)域維生素D反應元件的出現調節(jié)胰島素受體基因[6]，說明維生素D有調節(jié)胰島素分泌、改善胰島素敏感性的潛能。25(OH)D是血液循環(huán)中維生素D的主要存在形式，血液濃度較穩(wěn)定，因此25(OH)D普遍作為評價體內維生素D營養(yǎng)狀況的指標。國內外已有研究證實25(OH)D是DPN的影響因素之一，許多大規(guī)模的臨床研究均證實維生素D與2型DM之間存在顯著負相關關系[7-9]，一些報道還顯示補充維生素D能夠改善DM患者的血糖控制和胰島素抵抗[10]。維生素D可能通過調節(jié)血鈣水平間接影響胰島素抵抗，因為鈣離子在胰島素介導的對靶器官的功能中起重要作用[11]。多數研究認為DPN同時與年齡、糖尿病病程相關[12-15]，同時有報道顯示，25(OH)D與年齡存在明顯相關性[16,17]，因此年齡的混雜因素不可忽視。本文對2型糖尿病患者的年齡進行分層，探討不同年齡段患者25(OH)D水平與DPN的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年至2015年在秦皇島市第一醫(yī)院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者589例，其中男313例，女276例；平均年齡(55.64±13.66)歲，患者分為青年組120例(24～44 歲)，中年組319例(45～64 歲)，老年組150例(≥65 歲)。所有患者均符合符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的2型糖尿病診斷標準。排除嚴重肝腎功能不全，1型糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥(如：酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷)、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤及代謝性骨病等，所有患者否認近期服用維生素D類藥物。

1.2 方法

1.2.1 詳細收集所有入組患者的臨床資料：年齡、性別、病程、吸煙史、家族史、體重指數(BMI)、空腹血糖、空腹胰島素、三酯甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，25(OH)D由艾狄斯公司提供的檢測試劑盒采用ELISA方法檢測(批內變異系數5.3%，批間變異系數4.6%。

1.2.2 DPN的診斷標準：根據密歇根神經病變評分系統(tǒng)(MNSI)結合神經電生理檢查進行診斷，當患者肌電圖顯示運動傳導速度或感覺傳導速度減慢(≥2項)及MNSI評分(≥3分)分并有感覺異常、麻木、疼痛、刺痛，并排除其他病因后可診斷。

2 結果

2.1 不同年齡組間臨床資料和生化指標比較 3組間性別比、BMI、吸煙史、家族史、HbA1c、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰島素差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨3組患者年齡的增加，糖尿病病程逐漸延長，25(OH)D水平逐漸下降(P<0.05)。見表1。

表1 不同年齡組2型糖尿病患者臨床資料比較

2.2 不同年齡組間25(OH)D水平與DPN的關系 青年組、中年組非DPN患者25(OH)D水平均較DPN患者顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而老年組非DPN與DPN患者25(OH)D水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同年齡組間25(OH)D水平與DPN的關系

2.3 不同年齡組間DPN危險因素二元Logistic回歸分析 以DPN為因變量，年齡、性別、體重指數、吸煙史、家族史、HbA1c、TG、LDL-C、空腹血糖、空腹胰島素、糖尿病病程、25(OH)D水平為自變量，分別對3組患者進行二元Logistic回歸分析，老年患者僅病程為DPN的獨立危險因素(OR 1.086，95%CI：1.036～1.138，P=0.001)，青年、中年患者病程(OR 1.142，95%CI：1.085～1.201，P=0.005；OR 1.065，95%CI：1.007～1.126，P=0.027)、25(OH)D水平(OR 1.207，95%CI：1.058～1.375，P<0.001；OR 1.183，95%CI：1.044～1.339，P=0.008)均為DPN的獨立危險因素。見表3。

3 討論

維生素D最經典的生理作用是促進人體鈣磷吸收，而最近的很多報道提示維生素D還與心血管疾病、腫瘤、多發(fā)性硬化、細菌感染、自身免疫病和阿爾茲海默癥等疾病相關[18]。維生素D缺乏非常普遍，美國成人的患病率在25%～57%，維生素D缺乏在一定程度上增加1型和2型糖尿病的患病率，DM患者的維生素D缺乏也更佳普遍，同時維生素D缺乏還能夠增加DM患者的微血管病變風險[19]。Jung等[20]的研究認為維生素D缺乏在不同性別的DM患者中微血管并發(fā)癥風險不同，男性維生素D缺乏者DPN風險增加，而女性維生素D缺乏者糖尿病腎病風險增加。

表3 不同年齡組間DPN危險因素二元Logistic回歸分析

糖尿病神經病變(diabetic neuropathy，DN)是DM最常見也是最復雜的并發(fā)癥之一，是長期慢性高血糖、體內代謝紊亂、微循環(huán)障礙造成神經缺血、缺氧，最終導致神經損傷而引起的并發(fā)癥，病變涉及全身各部位的神經，但主要分為中樞神經系統(tǒng)(腦、脊髓)及周圍神經系統(tǒng)，以后者(DPN)較為常見[21]。而自主神經病變(diabetic autonomic neuropathy，DAN)是DN中最棘手的一種類型，可累及循環(huán)、消化、泌尿、生殖、泌汗等多個系統(tǒng)，使足部潰瘍、非創(chuàng)傷性截肢、抑郁焦慮甚至自殺等發(fā)病率顯著升高，嚴重影響DM患者的生活質量，甚至增加致殘率和病死率[22]，增加DM患者治療及護理的經濟負擔[24]。根據不同診斷方法，DN的發(fā)病率波動在5%～100%[23]。我國新發(fā)DM患者中DN的患病率在8%左右，在長病程DM患者中患病率高達50%，住院DM患者患病率約60%[24]。

DPN的發(fā)病機制尚未完全闡明[25]，DM患者高濃度的葡萄糖激活醛糖還原酶，誘導多元醇代謝通路增加，使山梨醇堆積[26]，引起神經細胞腫脹及纖維變性，最終導致神經病變的發(fā)生。大量體內、外研究已證實，急性和慢性高血糖都會引起外周神經系統(tǒng)的氧化應激，即線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多的結果。高血糖可引起細胞內線粒體ROS生成增加，導致DNA損傷[27]，糖酵解轉向糖代謝支路，激活下游經典通路，引起細胞功能紊亂、內皮損傷，從而導致包括糖尿病神經病變在內的各項并發(fā)癥的發(fā)生[28]。血管病變是引起糖尿病周圍神經病變的另一主要因素。糖尿病機體組織血液增加和高灌注狀態(tài)，使大分子蛋白經微血管外流，沉積于血管壁，隨著病情發(fā)展，會出現微血管透明變性、增生，管壁內脂肪及糖蛋白沉積，管腔狹窄，導致微循環(huán)障礙，缺血、缺氧、神經失去營養(yǎng)[29]。

目前已經報道的DPN的獨立危險因素包括年齡、病程、HbA1c、吸煙、25(OH)D等[9,13,14]，DPN與維生素D缺乏的關系越來越受到重視，我國的研究認為維生素D水平[25(OH)D<16.01 ng/ml]能夠預測DPN的發(fā)生[19]。而年齡與25(OH)D之間存在顯著相關性[10,15]，因此年齡這一混雜因素需進一步加以鑒別。本文將2型糖尿病患者劃分為不同年齡組，以期消除年齡這一混雜因素的影響，進一步明確25(OH)D與DPN的相關性。

在本研究中，25(OH)D水平在青、中、老年患者中逐漸下降(44.54±19.20 vs 41.97±17.34 vs 37.71±19.08，P=0.039)，與既往研究結果[10,15]一致，提示隨著年齡的增加，維生素D的合成能力和生物活性均顯著下降。

多數研究顯示25(OH)D在DPN患者中較非DPN患者中顯著升高[7,16]。一項大規(guī)模的前瞻性臨床試驗提示，大劑量維生素D(600 000 U，IM)能夠在短期內顯著改善痛性糖尿病神經病變患者的臨床癥狀[17]，因此維生素D在神經保護方面的作用毋庸置疑，但其作用機制仍未完全明確。DM的神經病理學證實，DPN病變的主要病理變化是軸突萎縮變性，甚至消失，髓鞘階段性或彌散性皺縮或脫髓鞘，以及郎飛結結間長度改變，這也是甲鈷胺等神經營養(yǎng)藥物治療DPN等理論基礎。Zhou等[30]近期的體外實驗表明，1,25(OH)2D3能增加大鼠神經生長因子(NGF)的表達，而高糖狀態(tài)可能會增加CYP24A1的表達，抑制1,25(OH)2D3的作用從而使大鼠Schwann細胞的NGF表達下降，導致神經損傷。目前的相關研究僅停留在體外階段，尚無動物實驗及體內試驗的相關報道。

本研究根據年齡分組后，青、中年2型糖尿病組患者所得結果與上述報道一致，提示25(OH)D是青中年2型糖尿病患者的保護因素。然而，老年組2型糖尿病患者25(OH)D水平在DPN與非DPN組之間無顯著差異，相反，老年組非DPN患者25(OH)D均值稍高于DPN患者，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.242)，二元Logistic回歸分析提示25(OH)D并非老年DPN患者的獨立危險因素。Jung等[20]的報道顯示，25(OH)D缺乏(<10 ng/ml)是男性2型糖尿病患者DPN的獨立危險因素，Esteghamati等[31]的報道則提示維生素D與DPN存在非線性關系，25(OH)D水平在30～40 ng/l之間時DPN患者獲益最大，提示維生素D對DPN的保護作用存在劑量依賴性。因此，在老年2型糖尿病患者維生素D水平普遍降低的情況下，維生素D可能并非DPN的保護因素。然而，本研究為觀察性研究，老年患者是否可以由維生素D的補充中獲益，仍需科學設計的大規(guī)模、前瞻性、多中心、嚴格對照的臨床試驗加以證實。

綜上所述，維生素D水平與年齡存在負相關關系。25(OH)D是青中年2型糖尿病患者DPN的保護因素，由于25(OH)D在老年組DPN患者中水平較低，本研究未發(fā)現維生素D對老年DPN患者存在保護作用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.033

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