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        頭部亞低溫治療新生兒HIE對血漿ICAM-1 caspase-3水平及NBNA評分的影響研究*

        2017-09-11 10:16:30
        河北醫(yī)學(xué) 2017年8期
        關(guān)鍵詞:頭部低溫血漿

        石 超

        (江蘇省徐州市中心醫(yī)院兒科, 江蘇 徐州 221009)

        頭部亞低溫治療新生兒HIE對血漿ICAM-1 caspase-3水平及NBNA評分的影響研究*

        石 超

        (江蘇省徐州市中心醫(yī)院兒科, 江蘇 徐州 221009)

        目的:探討頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)對血漿細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion moLecule-1,ICAM-1)、半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)水平及新生兒行為神經(jīng)(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)評分的影響。方法:選取自2014年6月至2016年6月我院重癥監(jiān)護(hù)室收治的80例HIE足月兒,按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對照組和觀察組,每組各40例,兩組患兒出生6h內(nèi)均給予常規(guī)治療,觀察組在此基礎(chǔ)上再給予頭部亞低溫治療。比較兩組患兒治療即刻(0h)及治療后1d、2d、3d、7d時血漿ICAM-1、caspase-3水平變化情況,評價(jià)兩組患兒出生后7d、14d、28d的NBNA評分并進(jìn)行比較。結(jié)果:治療后,對照組患兒血漿caspase-3濃度先升高,至2d升至最高,然后下降并趨于平穩(wěn),而血漿ICAM-1濃度則出現(xiàn)先降低后趨于平穩(wěn)的改變,治療后不同時間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患兒血漿中caspase-3、ICAM-1濃度均呈現(xiàn)出降低的趨勢,至2d caspase-3濃度降至最低,3d ICAM-1濃度降至最低,分別為(2.7±1.3)ng/mL、(23.8±18.5)ng/mL,再趨于穩(wěn)定,不同時間點(diǎn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組治療后1d、2d、3d的血漿caspase-3、ICAM-1濃度均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患兒出生后14d、28d的NBNA評分分別為(34.6±2.4)分、(36.8±2.0)分,均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:頭部亞低溫治療通過降低血漿caspase-3、ICAM-1濃度,從而改善HIE患兒的腦細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)情況,減少腦損傷,且對神經(jīng)功能具有很好的保護(hù)作用,值得在臨床上推廣應(yīng)用。

        頭部亞低溫; 新生兒缺氧缺血性腦病; 細(xì)胞間黏附分子; 半胱氨酸蛋白酶

        HIE是一種圍產(chǎn)期胎兒或新生兒的腦組織損害,由各種圍產(chǎn)期因素引起,可出現(xiàn)一系列因腦缺氧、缺血引起的腦病表現(xiàn)。HIE在臨床上可分為輕、中、重度,病情越重患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損傷越嚴(yán)重,甚至可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1]。目前,治療HIE的有效措施尚存在較大爭議,未得到公認(rèn),且HIE的藥物治療尚處于動物研究階段,療效及安全性尚未得出確切結(jié)論。近年來,多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn),非藥物治療方法亞低溫治療對新生兒HIE的療效較好,安全性也較好,具有很好的應(yīng)用前景[2]。針對HIE發(fā)病機(jī)制的研究顯示,在腦缺氧缺血后HIE的進(jìn)一步惡化發(fā)展中凋亡和炎癥反應(yīng)起著十分重要的作用,ICAM-1作為黏附因子的一種,能夠介導(dǎo)缺氧缺血后的炎性反應(yīng),這一介導(dǎo)作用是通過促進(jìn)炎性細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)的;caspase-3是參與腦損傷細(xì)胞凋亡的一種重要蛋白酶,能夠激活或滅活關(guān)鍵性蛋白,扮演著凋亡執(zhí)行者的重要角色[3]。正常生理情況下,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育需要caspase-3參與,而病理情況下,caspase-3又參與缺氧、缺血再灌注損傷機(jī)制[4]。本研究對HIE患兒采取頭部亞低溫治療,并觀察了治療后不同時間血漿中ICAM-1、caspase-3水平變化情況及出生后不同階段的NBNA評分,旨在探究亞低溫治療對HIE的療效及其對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下:

        1 資料與方法

        1.1 一般資料:選取自2014年6月至2016年6月我院重癥監(jiān)護(hù)室收治的經(jīng)頭部CT或MRI確診為中、重度HIE的80例足月兒作為研究對象,按照簡單隨機(jī)法隨機(jī)分為對照組(常規(guī)治療)和觀察組(常規(guī)治療+亞低溫治療),每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的新生兒HIE診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)[5],均于6h內(nèi)入院接受治療;均為足月產(chǎn)的正常(出生)體重患兒,胎齡在37周以上(大于等于37周),出生時體重在2500g以上(大于等于2500g);出生后的Apgar評分情況:1min時小于等于3分,5min時小于等于5分;出生后6h內(nèi),所有患兒均出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如肌張力異常、反射異常、驚厥、昏迷、呼吸不規(guī)則等。排除標(biāo)準(zhǔn):排除存在先天性畸形、先天性代謝性疾病及遺傳疾病的患兒,排除存在嚴(yán)重顱內(nèi)出血及顱內(nèi)骨折的患兒,排除出生前存在宮內(nèi)感染、出生后存在出血傾向及貧血的患兒。對照組患兒中男23例,女17例,胎齡為37~40(38.4±2.5)周,出生體重為2.5~3.5(3.1±0.4)kg;HIE病情分級:中度27,重度13例;觀察組患兒中男22例,女18例,胎齡為37~41(39.1±2.3)周,出生體重為2.5~3.4(3.1±0.5)kg;HIE病情分級:中度26,重度14例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會認(rèn)可,病人以及家屬均事先知情并同意接受研究。兩組患兒在性別、胎齡、出生體重等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        1.2 方法:對照組患兒出生后6h時給予常規(guī)治療措施,包括維持內(nèi)環(huán)定穩(wěn)定、血壓及血糖水平在正常范圍內(nèi),改善患兒的通氣,給予鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降顱內(nèi)壓藥物,以及保護(hù)腦功能等措施。觀察組患兒在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予選擇性頭部亞低溫治療,采用雁科YJW608-04B 亞低溫治療儀( 湖南衡陽宏毅電子有限公司)對患兒進(jìn)行頭部亞低溫治療,將降溫帽、水溫分別控制在6~12℃、33~34℃之間,用降溫帽將患兒的頭部包裹住,在患兒的前額正中處固定皮膚溫度探頭,探頭可檢測出體表皮膚溫度,維持體表皮膚溫度、肛溫分別為(33.5±0.5)℃、(34.0±0.5)℃,在此溫度下持續(xù)治療72h后停止亞低溫治療,等待患兒自然復(fù)溫,若停止亞低溫治療6h后患兒仍未自然復(fù)溫,可給予遠(yuǎn)紅外輻射進(jìn)行復(fù)溫處理,將復(fù)溫速度維持每h0.2~0.5℃,復(fù)溫24h后,患兒的體表皮膚溫度可恢復(fù)至36.5℃左右。在亞低溫治療的過程中,應(yīng)對患兒的呼吸、心率、血壓、血?dú)饧半娊赓|(zhì)等指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

        1.3 血漿ICAM-1、caspase-3濃度的檢測:治療即刻、治療后1d、2d、3d、7d不同時間點(diǎn),所有患兒均經(jīng)靜脈抽取2mL的外周血置于試管內(nèi),然后放入離心機(jī)中進(jìn)行離心,離心機(jī)的轉(zhuǎn)速為3500r/min,離心5min后收集試管內(nèi)的上層血清,并將其置于-70℃的條件下進(jìn)行冷凍保存,等待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)對血清中ICAM-1、Caspase-3濃度進(jìn)行檢測,由美國 Adlit-teram Diagnostic Laboratories Inc 提供血漿ICAM-1、Caspase-3濃度檢測所需的試劑盒,嚴(yán)格按照試劑盒上的檢測方法及步驟進(jìn)行操作。

        1.4 觀察指標(biāo):比較兩組患兒治療0h、1d、2d、3d、7d時的血漿ICAM-1、Caspase-3濃度檢測情況。對兩組患兒出生后7d、14d、28d的新生兒行為神經(jīng)評分(NBNA)評分進(jìn)行測定,由一名專業(yè)主治醫(yī)師在室溫、半暗的環(huán)境下測定患兒的NBNA評分,評分的測定以鮑秀蘭[6]制定的20項(xiàng)新生兒行為神經(jīng)測查法為標(biāo)準(zhǔn),新生兒行為神經(jīng)測查法共包括20項(xiàng),其中6項(xiàng)為行為能力檢查,4項(xiàng)為被動肌張力檢查,4項(xiàng)為主動肌張力檢查,3項(xiàng)為原始反射檢查,每項(xiàng)檢查的評分包括0、1、2 分三個等級,NBNA測查法的滿分為40分,若20項(xiàng)檢查的得分大于等于35分,即表示患兒的行為神經(jīng)功能正常,若20項(xiàng)檢查的得分小于35分,即表示新生兒的行為神經(jīng)能力異常。比較兩組患兒出生后7d、14d、28d的NBNA評分情況。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)均用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用重復(fù)測量的方差分析進(jìn)行兩組間計(jì)量資料差異比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 兩組患兒治療后不同時間點(diǎn)的血漿caspase-3濃度變化情況:對照組患兒血中caspase-3濃度在治療后呈現(xiàn)出先升后降的趨勢,在第2d血中caspase-3濃度達(dá)高峰,第7d血中caspase-3濃度開始趨于平穩(wěn),治療后不同時間點(diǎn)的血漿caspase-3濃度變化存在較大差異(P<0.05);觀察組患兒血漿caspase-3濃度在治療后呈現(xiàn)出先降低后趨于穩(wěn)定的改變情況,第2d血中caspase-3濃度降至最低,不同時間點(diǎn)的濃度比較有較大差異(P<0.05);治療后1d、2d、3d,觀察組患兒血漿caspase-3濃度低于對照組(P<0.05),其他時間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1

        表1 兩組患兒治療后不同時間點(diǎn)的血漿caspase-3濃度變化情況(ng/mL)

        2.2 兩組患兒治療后不同時間點(diǎn)的血漿ICAM-1濃度變化情況:兩組患兒的血漿ICAM-1濃度均出現(xiàn)先降低,后趨向平穩(wěn)的變化趨勢,不同時間點(diǎn)血漿ICAM-1濃度的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患兒治療即刻(0h)的血漿ICAM-1濃度差異不大(P>0.05);而治療后1d、2d、3d、7d的血漿ICAM-1濃度均較對照組患兒低,組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2

        表2 兩組患兒治療后不同時間點(diǎn)的血漿ICAM-1濃度變化情況(ng/mL)

        組間、不同時間點(diǎn)F=4.356,P=0.031

        2.3 兩組患兒出生后不同時間段的新生兒行為神經(jīng)評分(NBNA)情況比較:出生后7d,兩組患兒的NBNA評分較為相近(P>0.05);隨著出生時間的延長,兩組患兒的NBNA評分呈逐漸增長的趨勢,不同時間段的NBNA評分比較存在較大差異(P<0.05);出生后14d、28d,觀察組患兒的NBNA評分明顯高于對照組,組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3

        表3 兩組患兒出生后不同時間段的新生兒行為 神經(jīng)評分(NBNA)情況比較(分)

        3 討 論

        新生兒HIE的發(fā)生是由于腦部缺氧、缺血導(dǎo)致的,患兒的腦部功能嚴(yán)重受損,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育也受到嚴(yán)重的影響。HIE的進(jìn)展及惡化是個漸進(jìn)的過程,在缺氧缺血引起HIE發(fā)病后及繼發(fā)性功能衰竭前存在一段較短的時期,在這個時期內(nèi)可出現(xiàn)短暫的腦部功能恢復(fù),這一功能恢復(fù)階段為HIE的治療提供了一個有效的時間窗[7]。在這個時間窗內(nèi)對患兒進(jìn)行亞低溫治療,可對患兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生很好的保護(hù)作用。頭部亞低溫治療方法是人為的對患兒的體溫進(jìn)行控制,在人工誘導(dǎo)方法下,可使患兒的體溫下降2~5℃。亞低溫治療的作用機(jī)制主要以降低腦細(xì)胞代謝、耗能,降低腦細(xì)胞無氧酵解導(dǎo)致的乳酸堆積及ATP降解,在這一作用機(jī)制下,新生兒的繼發(fā)性功能衰竭得到有效的預(yù)防或延緩,細(xì)胞毒作用大大降低,細(xì)胞調(diào)亡也明顯減輕或延緩,利于對神經(jīng)功能的保護(hù)[8]。大量文獻(xiàn)報(bào)道,亞低溫治療還能使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少,對細(xì)胞內(nèi)鈣離子的聚集起到很好的阻斷,從而對神經(jīng)細(xì)胞的凋亡起到對抗作用,并抑制過激的炎癥反應(yīng)。國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn),亞低溫治療的最佳治療時間窗是缺氧缺血后6h內(nèi),且亞低溫治療持續(xù)72h時的腦保護(hù)作用最好[9]。

        在HIE的發(fā)病過程中,凋亡是遲發(fā)性神經(jīng)損傷的主要死亡形式。凋亡過程中有較多生化事件的發(fā)生,其中至關(guān)重要的是caspase-3的激活,在細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中處于核心位置的是caspase-3,在caspase級聯(lián)反應(yīng)中十分關(guān)鍵[10]。發(fā)生HIE的新生兒,其體內(nèi)caspase-3 mRNA的表達(dá)水平可出現(xiàn)明顯升高,對這類患兒采取亞低溫治療可保護(hù)凋亡通路上的線粒體功能,使體內(nèi)表達(dá)的caspase-3 mRNA水平明顯下降,從而減輕HIE導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。國外學(xué)者Xu[11]等人的研究中充分證實(shí)了這一點(diǎn)。本研究中對HIE患兒采取亞低溫治療后不同時間點(diǎn)的血漿caspase-3濃度進(jìn)行檢測比較,結(jié)果顯示,常規(guī)治療組患兒在治療后2d血中caspase-3濃度達(dá)高峰,治療后3d開始下降并趨于平穩(wěn),而亞低溫治療組患兒的血漿caspase-3濃度在接受治療后2d降至最低,并逐漸趨于平穩(wěn),且亞低溫治療組治療后1d、2d的血漿caspase-3濃度低于常規(guī)治療組,表明HIE患兒接受治療后其病情均有所恢復(fù),但亞低溫治療對HIE發(fā)病后細(xì)胞凋亡的抑制效果更佳,更加利于病情的改善,這與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12]一致。

        在HIE的病理過程中,炎癥反應(yīng)也起著十分關(guān)鍵的作用,HIE患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的病理改變,導(dǎo)致腦組織局部的炎癥反應(yīng)和免疫損傷過度激活。ICAM-1作為人體內(nèi)一種重要的細(xì)胞間黏附分子在正常情況下表達(dá)較少,甚至不表達(dá),一旦出現(xiàn)缺氧-缺血再灌注損傷、應(yīng)激反應(yīng)以及多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子等刺激,ICAM-1的表達(dá)水平可出現(xiàn)明顯上調(diào),在炎癥細(xì)胞黏附過程中起到很好的介導(dǎo)作用[13]。本研究中對比了采取常規(guī)治療和亞低溫治療的HIE患者血漿ICAM-1濃度不同時間點(diǎn)的變化情況,結(jié)果顯示,接受治療后,兩組患兒ICAM-1的血漿濃度均明顯降低并趨向穩(wěn)定,且不同時間點(diǎn)亞低溫治療組患兒的血漿ICAM-1濃度均較對照組患兒低,表明亞低溫治療通過下調(diào)ICAM-1水平可改善HIE病理過程中的炎癥反應(yīng)。

        HIE患兒的腦細(xì)胞及神經(jīng)元損傷較為嚴(yán)重,神經(jīng)系統(tǒng)功能大大降低。在新生兒HIE早期腦損傷的檢查及后遺癥的預(yù)測中,NBNA評分是一項(xiàng)有效的敏感指標(biāo),其對腦損傷的早期診斷具有很好的敏感性及特異性,這種神經(jīng)功能評分方法不僅使用簡單,而且評價(jià)全面、可信度高。本研究中對比了常規(guī)治療組和亞低溫治療組患兒出生后不同時間點(diǎn)的NBNA評分情況,結(jié)果顯示,亞低溫組患兒出生后14d、28d的NBNA評分均明顯高于常規(guī)治療組,提示亞低溫治療對HIE患兒的神經(jīng)保護(hù)作用更為顯著,可促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。

        綜上所述,亞低溫治療HIE患兒的效果顯著,可抑制腦細(xì)胞缺氧缺血后細(xì)胞凋亡的啟動和過度激活的炎癥反應(yīng),使血漿caspase-3、ICAM-1水平下調(diào),減輕或避免腦損傷的加重,且對神經(jīng)的保護(hù)作用較好,有利于腦功能的恢復(fù)。

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        江蘇省衛(wèi)生廳資助基金項(xiàng)目,(編號:2013010265)

        1006-6233(2017)08-1319-05

        A

        10.3969/j.issn.1006-6233.2017.08.024

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