程志群+陳理境+范德墉+施向東

[摘要] 目的 探討高通量血液透析對(duì)非糖尿病維持性血液透析（MHD）患者血清顆粒蛋白前體（PGRN）及胰島素抵抗的影響。 方法 入選非糖尿病MHD患者60例，隨機(jī)分為高通量透析組（n=30）和普通透析組（n=30），同時(shí)選擇年齡、性別相匹配的20例健康體檢者作為對(duì)照組。兩透析組隨訪6個(gè)月，使用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)估胰島素抵抗，采用ELISA法測(cè)定治療前后血PGRN、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，并記錄超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血總鈣、血磷、甲狀旁腺素（PTH）、血脂、單室模型尿素清除指數(shù)（spKt/V）等指標(biāo)的變化。 結(jié)果 與對(duì)照組相比，高通量透析組和普通透析組患者HOMA-IR均明顯升高（P<0.05）。治療后高通量透析組的HOMA-IR、PGRN、IL-6、hs-CRP、血磷、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降（P<0.05），亦明顯低于普通透析組（P<0.05）。而普通透析組的HOMA-IR、PGRN、IL-6、hs-CRP、血磷、甘油三酯、總膽固醇等指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 高通量透析能降低非糖尿病MHD患者血清PGRN水平，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

[關(guān)鍵詞] 血液透析；高通量；顆粒蛋白前體；胰島素抵抗

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）22-0006-03

[Abstract] Objecfive To investigate the effect of high-flux hemodialysis on serum progranulin and insulin resistance in non-diabetic patients with maintenance hemodialysis（MHD）. Methods A total of 60 non-diabetic patients with maintenance hemodialysis were randomly divided into high-flux hemodialysis group（n=30） and common dialysis group（n=30）. Another 20 healthy subjects matched for age and sex served as control group. Insulin resistance were assessed by homeostasis model assessment of insulin resistance index（HOMA-IR）. Serum progranulin and interleukin-6（IL-6） before and after treatment of 6 months were determined by ELISA. High sensibility C-reactive protein（hs-CRP）， total serum calcium， serum phosphate（P）， parathroid hormone（PTH）， Serum triglyceride（TG）， total cholesterol，high density lipoprotein cholesterol， low density lipoprotein cholesterol，and single pool KT/V（spKt/V） were also recorded. Result Compaired with the control group， HOMA-IR in high-flux hemodialysis group and common dialysis group was significantly higher at baseline. After treatment of six months， HOMA-IR，serum progranulin， IL-6， hs-CRP， P， TG， TC were significantly reduced in high-flux hemodialysis group（P<0.05）， and lower than those in the common dialysis group（P<0.05）. whereas the differences were no statistically significant changes of HOMA-IR， PGRN， IL-6， hs-CRP， P， TG， TC in common dialysis group（P>0.05）. Conclusions High-flux dialysis could reduce serum level of progranulin， proinlammatory state and insulin resistance in non-diabetic patients with maintenance hemodialysis.

[key words] Hemodialysis； High flux； Progranulin； Insulin resistance

顆粒蛋白前體（PGRN）是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要促炎癥脂肪因子，文獻(xiàn)報(bào)道在肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥等疾病中，高水平的PGRN與機(jī)體胰島素抵抗呈顯著正相關(guān)[1，2]。而CKD患者隨著腎功能減退，血清PGRN水平逐漸升高，高水平的PRGN參與機(jī)體普遍存在的微炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗成為近年研究的熱點(diǎn)[3，4]。高通量血液透析具有更大的超濾系數(shù)和吸附功能，能更好地清除尿毒癥毒素及多種炎癥介質(zhì)，使用高通量血液透析對(duì)血清PGRN水平的影響目前報(bào)道很少。本研究通過(guò)與普通血液透析比較，初步闡述高通量血液透析對(duì)非糖尿病MHD患者血清PGRN水平及胰島素抵抗的影響。endprint

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）2015年6～12月在本院接受維持性血液透析的非糖尿病患者；（2）穩(wěn)定血液透析3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）空腹血糖>6.1 mmol/L；（2）正在服用降糖、降脂藥物。共納入非糖尿病MHD患者60例，其中男33例，女27例，年齡40～78 歲，平均（60.0±8.9）歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎38例，良性小動(dòng)脈腎硬化10例，慢性腎小管間質(zhì)腎病8例，其他4例?；颊唠S機(jī)分為普通透析組30例和高通量透析組30例，選擇年齡、性別相匹配20例健康體檢者作為對(duì)照組。治療前兩透析組與對(duì)照組在年齡、體重、體重指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩透析組HOMA-IR均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。參與本研究者均知情同意。

1.2 研究方法

普通透析組、高通量透析組均使用 Fresenius公司4008B透析機(jī)，聯(lián)機(jī)在線配置碳酸氫鹽透析液，透析液流速500 mL/min，血流速為200～300 mL/min，每周透析3次，4 h/次。普通透析組采用聚砜膜透析器F7HPS（Fresenius公司），有效面積1.7 m2，超濾系數(shù)16 mL/（h·mmHg）。高通量透析組采用聚砜膜透析器FX60（Fresenius公司），有效面積1.4 m2，超濾系數(shù)46 mL/（h·mmHg）。

MHD患者于治療前、治療6個(gè)月（治療后）于透析前抽血，送本院檢驗(yàn)科測(cè)定血紅蛋白、hs-CRP、血清白蛋白、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、PTH、血脂四項(xiàng)（甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、空腹血糖、空腹胰島素等；于單次透析前、后抽血檢測(cè)血尿素氮、血肌酐等指標(biāo)，計(jì)算單室模型尿素清除指數(shù)（spKt/V）值。

MHD患者于治療前、治療后抽取靜脈血，分離血清，置于-80℃冰箱中，測(cè)定PGRN（ELISA法，中國(guó)武漢華美基因公司））及IL-6（ELISA法，Bioswamp）。

胰島素抵抗以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）來(lái)評(píng)價(jià)。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療前兩透析組患者HOMA-IR、血清白蛋白、hs-CRP、血總鈣、血磷、PTH、血脂、spKT/V、IL-6、PGRN等均無(wú)差異（P>0.05）。治療后高通量透析組的HOMA-IR較治療前顯著下降（P<0.05），亦明顯低于普通透析組（P<0.05），而普通透析組治療前后HOMA-IR無(wú)顯著變化（P<0.05）。兩組患者治療前后spKT/V、血紅蛋白、血清白蛋白、血總鈣、PTH、高密度脂蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但與治療前相比，治療后高通量透析組血磷、甘油三酯、總膽固醇、hs-CRP、IL-6、PGRN均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且明顯低于治療后普通透析組（P<0.05）。見表2。

3討論

胰島素抵抗是指靶器官對(duì)胰島素的敏感性下降，即正常劑量的胰島素作用后不能產(chǎn)生正常的生物學(xué)效應(yīng)，機(jī)體代償性產(chǎn)生過(guò)多的胰島素。目前被認(rèn)為是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，與心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病的進(jìn)展均有關(guān)聯(lián)[5，6]。胰島素抵抗在慢性腎臟病的早期就已存在[7]，不僅與CKD進(jìn)展相關(guān)[8]，也是并發(fā)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。非糖尿病CKD 4、5期患者胰島素抵抗發(fā)生率分別為44.44%和42.41%，顯著高于早期CKD患者[10]。本研究使用HOMA-IR評(píng)估非糖尿病MHD患者胰島素抵抗情況，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，HOMA-IR顯著升高。

除代謝性酸中毒、貧血、尿毒癥毒素等傳統(tǒng)因素外，慢性炎癥、細(xì)胞因子參與胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制是近年研究熱點(diǎn)[11，12]。Banerjee D等[13]發(fā)現(xiàn)非糖尿病慢性腎病患者CRP水平與HOMA-IR相關(guān)，而尿毒癥患者體內(nèi)高水平的TNF-α、IL-6可抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致胰島素敏感性下降，葡萄糖攝取障礙，糖元合成減少，血脂代謝異常[14]。

PGRN是1990年由Anakwe等在豚鼠精子細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，由593個(gè)氨基酸組成，分子量為68000～88000Da，其廣泛參與組織修復(fù)、干預(yù)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤形成及炎癥反應(yīng)等病理生理過(guò)程[4]。最新在動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可表達(dá)高水平PGRN，進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌IL-6，并通過(guò)此途徑加快胰島素受體底物-1（IRS-1）蛋白酶體的降解，影響胰島素信號(hào)通路，參與形成胰島素抵抗[15]。研究者通過(guò)測(cè)定不同分期CKD患者血清PGRN水平，發(fā)現(xiàn)隨著腎衰竭進(jìn)展，可能由于排泄減少，血PGRN水平逐漸升高，且與炎癥因子（如hs-CRP、IL-6）濃度呈正相關(guān)，提示在CKD患者中高水平的PRGN可能具有促炎癥反應(yīng)作用[3，16]。

高通量透析是指使用超濾系數(shù)大的透析器進(jìn)行血液透析，其通過(guò)彌散、對(duì)流、吸附原理增加對(duì)中大分子尿毒癥毒素及炎癥細(xì)胞因子的清除。研究表明，使用高通量血液透析尿毒癥患者炎癥狀態(tài)明顯改善，心血管事件發(fā)生率及中長(zhǎng)期生存率亦高于普通血液透析[17，18]。另外充分的血液透析可改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[19，20]。然而有關(guān)高通量透析對(duì)血清PRGN水平的影響，目前文獻(xiàn)報(bào)道很少。本研究針對(duì)非糖尿病MHD患者，使用高通量透析治療6個(gè)月后，血清PRGN、IL-6、hs-CRP水平較治療前下降，同時(shí)HOMA-IR、甘油三酯、總膽固醇也有顯著下降，而普通透析組上述指標(biāo)與治療前相比無(wú)顯著差異。endprint

綜上所述，使用高通量透析能降低非糖尿病MHD患者血清PGRN水平，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 瞿華，鄧華聰，胡振平，等. 2型糖尿病及肥胖患者血漿顆粒蛋白前體水平及其與胰島素抵抗的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（7）：570-574.

[2] 馬俊花，沈衛(wèi)紅，朱紅，等.血清顆粒蛋白前體、白細(xì)胞介素-6與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的相關(guān)性[J].上海醫(yī)學(xué)，2016，9（1）：6-9.

[3] Richter J，F(xiàn)ocke D，Ebert T，et al. Serum levels of the adipokine progranulin depend on renal function[J].Diabetes Care，2013，36（2）：410-414.

[4] Nicoletto BB，Canani LH.The role of progranulin in diabetes and kidney disease[J].Diabetol Metab Syndr，2015，7（1）：117.

[5] Spoto B，Pisano A，Zoccali C. Insulin resistance in chronic kidney disease：A systematic review[J].Am J Physiol Renal Physiol，2016，311（6）：1087-1108.

[6] Frisbee JC.Vascular dysfunction in obesity and insulin resistance[J].Microcirculation，2007，14（4-5）：269-271.

[7] De Boer IH，Zelnick L，Afkarian M，et al.Impaired glucose and insulin homeostasis in moderate-severe CKD[J]. J Am Soc Nephrol，2016，27（9）：2861-2871.

[8] Kobayashi H，Tokudome G，Hara Y，et al.Insulin resistance is a risk factor for the progression of chronic kidney disease[J].Clin Nephrol，2009，71（6）：643-651.

[9] Foley RN. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease[J]. J Ren Care，2010，36（Suppl 1）：4-8.

[10] 楊悅，魏日胞，王遠(yuǎn)大，等.223例慢性腎臟病患者胰島素抵抗及其相關(guān)因素的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6（9）：96-99.

[11] 楊悅，魏日胞.慢性腎臟病胰島素抵抗發(fā)生的分子機(jī)制及干預(yù)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（7）：642-644.

[12] Kalupahana NS，Moustaid-Moussa N.The renin-angiotensin system：A link between obesity，inflammation and insulin resistance[J].Obes Rev，2012 Feb，13（2）：136-149.

[13] Banerjee D，Recio-Mayoral A，Chitalia N，et al. Insulin resistance，inflammation，and vascular disease in nondiabetic predialysis chronic kidney disease patients[J].Clin Cardiol，2011，34（6）：360-365.

[14] Thomas SS，Zhang L，Mitch WE. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2015，88（6）：1233-1239.

[15] Matsubara T，Mita A，Minami K，et al.PGRN is a key adipokine mediating high fat diet-induced insulin resistance and obesity through IL-6 in adipose tissue[J].Cell Metab，2012，15：38-50.

[16] Nicoletto BB，Krolikowski TC，Crispim D，et al.Serum and Urinary Progranulin in Diabetic Kidney Disease[J].PLoS One，2016，11（10）：1033-1043.

[17] 陳彬，何強(qiáng).高通量透析對(duì)于維持性血液透析患者的感染風(fēng)險(xiǎn)及中長(zhǎng)期生存狀況的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（7）：12-15.

[18] 劉芳，郝麗榮，付麗莉，等.高通量透析聯(lián)合超純透析液對(duì)維持性透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（22）：48-50.

[19] Kobayashi S，Maejima S，Ikeda T，et al.Impact of dialysis therapy on insulin resistance in end-stage renal disease：Comparison of haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2000，15（1）：65-70.

[20] Mak RH. Insulin resistance in uremia：Effect of dialysis modality[J].Pediatr Res，1996，40（2）：304-308.

（收稿日期：2017-02-24）endprint