李欣 章智榮 傅毅立 苗勁柏 胡濱

1 病例資料

患者女性，60歲，因"咳嗽、發(fā)熱2月"入住當?shù)蒯t(yī)院，行胸片檢查發(fā)現(xiàn)右肺結節(jié)影。未予治療。于2016年10月8日收入我科。既往高血壓病5年、腎功能不全病史4年。無吸煙史。查體：淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺叩診清音，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音，心臟、腹部、四肢查體未見異常。

腫瘤標志物：細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1）2.13 ng/mL（正常范圍：0-2.08 ng/mL），胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide,ProGRP）52.45 pg/mL（正常范圍：0-50.00 pg/mL）。肺功能：一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）2.92 L，F(xiàn)EV1% 77.2%，一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide, DLCOc SB）7.62 mmol/min/kPa，DLCOc SB% 106.3%；胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）：右肺中葉外側段可見類圓形結節(jié)影，大小約2.0 cm×1.8 cm，邊緣可見分葉及毛刺；右肺上葉后段可見磨玻璃結節(jié)影、亞實性結節(jié)影；右肺下葉前基底段可見片狀磨玻璃樣影；縱隔淋巴結未見腫大。全身骨掃描、腹部超聲及腦核磁未見明顯異常。

考慮到病變均位于右側，于2016年10月10日全麻下行胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）右肺中葉切除+右肺上葉后段+右肺下葉楔形切除術+縱隔淋巴結清掃術，手術順利。術后患者恢復佳順利出院，后未行輔助化療并返回當?shù)?，術后6個月復診胸部CT未見腫瘤復發(fā)。術后病理及基因檢測結果列于圖1。

2 討論

隨著肺癌早期篩查觀念的廣泛普及與腫瘤診療技術的進步，尤其是高分辨率CT的廣泛應用，臨床診出的多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）病例數(shù)不斷增加。MPLC是指在指在同一個體上，發(fā)現(xiàn)并被病理證實的多起源的原發(fā)肺癌，相同肺葉或不同肺葉多個獨立而相互之間無從屬關聯(lián)關系的癌灶。

2.1 同時性多原發(fā)肺癌（synchronous MPLC, SMPLC）的臨床診斷 目前臨床上術前對SMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，SMPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，如邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、密度混雜（如磨玻璃樣或實性）、增強窗可見強化等等。另外，初診時往往定性存在一定困難，CT的隨訪觀察也是鑒別診斷的重要手段，未治的原發(fā)肺癌（主病變處理后）常常發(fā)展緩慢，而轉移灶患者進展迅速，患者的一般情況較差。而肺單發(fā)或多發(fā)轉移瘤多為圓形和橢圓形，邊緣一般較光整，很少具有毛刺和胸膜牽拉征象。本病例中此患者的術前CT提示右肺中葉實性結節(jié)、右肺上葉后段磨玻璃結節(jié)影及亞實性結節(jié)邊緣帶毛刺、右肺下葉前基底段片狀磨玻璃樣影伴胸膜牽拉，具有原發(fā)肺癌的典型影像學表現(xiàn)，故考慮患者存在同時性多原發(fā)肺癌可能。臨床上SMPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉移瘤的治療方法和預后存在著巨大差異，因此術前對SMPLC的鑒別非常重要。對于檢查所發(fā)現(xiàn)的雙肺多發(fā)病變，應該仔細評估診斷并慎重制訂診療方案。避免判定為晚期轉移病變而致使部分患者錯失手術機會。

對SMPLC的確診主要依賴于術后的組織病理學、分子生物學和基因檢測。1975年Martini和Melamed總結50例多原發(fā)癌患者的臨床資料，首次提出MPLC的診斷標準[1,2]。此后研究者均在此基礎上進行了不斷改進。2012年國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）已推薦肺腺癌新分類方法可以作為鑒別MPLC的一個因素來考量[3,4]。2013年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）對多原發(fā)癌這一問題進行了更新，改良了Martini標準：（1）①組織學類型相同、原發(fā)于不同肺葉；②無N2、N3淋巴結轉移；③無全身性轉移灶。（2）①組織學類型不同；②基因分子生物學特征不同；③起源不同的原位癌灶。（3）①組織學類型相同；②異時發(fā)病，兩次發(fā)病間隔＞4年；③無全身性轉移灶[5]。在此報告病例中，右肺中四個癌灶均出現(xiàn)不同的原位癌灶，呈不同的腺癌組織亞型生長；同時EGFR基因出現(xiàn)不同的外顯子體細胞突變與文獻第二種MPLC類型提出的鑒別依據(jù)一致。

圖1 病灶CT影像、病理亞型及基因突變。A：右上肺病灶：EGFR 19Del mutation，Acinar（50%），Lepidic（45%），Papillary（5%）；B：右肺上葉病灶；EGFR 21-L858R mutation，Acinar（60%），Lepidic（40%）；C：右肺中葉病灶；EGFR 19Del mutation，Papillary（55%），Acinar（40%），Lepidic（5%）；D：右肺下葉病灶。EGFR 19Del mutation，Papillary（30%），Acinar（20%），Lepidic（50%）。Fig 1 The CT image, pathologic subtype and mutation of differrent lesions. A: Lesion No.1 in right upper lobe: EGFR 19Del mutation, Acinar (50%), Lepidic (45%), Papillary (5%);B: Lesion No.2 in right upper lobe: EGFR 21-L858R mutation,Acinar (60%), Lepidic (40%); C: Lesion in right middle lobe:EGFR 19Del mutation, Papillary (55%), Acinar (40%), Lepidic(5%); D: Lesion in right lower lobe: EGFR 19Del mutation,Papillary (30%), Acinar (20%), Lepidic (50%). CT: computed tomography; EGFR: epidermal growth factor receptor.

2.2 SMPLC的手術治療 目前手術治療SMPLC的手術指征與手術方式的選擇依然是困擾胸外科醫(yī)師的難題。對于多原發(fā)肺癌，術前應根據(jù)患者一般狀況和心肺功能做嚴格術前檢查，影像學檢查排除縱膈淋巴結及遠處轉移的患者應及時行手術治療，選擇合理的術式。（1）同葉雙原發(fā)或多原發(fā)：同期手術多采用肺葉切除；（2）不同肺葉單發(fā)病灶：①位于同側不同肺葉單發(fā)病灶：若患者肺功能允可，可采取同期手術，一般較大病灶所在的肺葉行肺葉切除術，小病灶采取亞肺葉切除；若兩病灶較小，可采用不同亞肺葉切除，已有研究數(shù)據(jù)顯示對于GGO病灶，這一方法與肺葉切除效果等同。②位于雙側不同肺葉單發(fā)病灶：原則上分期手術，2次手術間隔4周-6周，遵循的原則是：先切除中央型肺癌或進展較快的病灶，后切除周圍型肺癌；先切除病灶較大者，后切除病灶較小者；即先切除主要影響預后和分期較晚的病變。并在術中獲取淋巴結樣本以決策術后是否進行輔助化療。但無論如何，始終應該在安全和根治的兩大原則基礎上，遵循"兩個最大限度"的手術準則：即最大限度切除腫瘤和最大限度保留正常肺組織。（3）雙肺多發(fā)病灶：內(nèi)科治療為主，先剖胸探查獲取病理及基因檢測結果以選取最佳的治療措施，如EGFR、ALK等基因突變陽性，可以選擇靶向治療或化療。雖然研究表明外科切除后生存明顯延長，但并不意味著外科是唯一手段，也有文獻[6]報道立體定向放療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）也可以作為治療MPLC的重要治療手段，尤其適用于一些高齡或心肺功能不能耐受手術的患者。因此，是否選擇外科治療需依據(jù)臨床實際情況決定。本病例中患者病灶均位于右側，同時病變均分期較早，均達到根治性切除。

2.3 SMPLC的分子生物學檢測 需要注意的是，不僅對多原發(fā)肺癌的外科處理上按照不同的單原發(fā)癌灶的手術原則來切除，術后的基因檢測及分子生物學檢測等也需要對多病灶逐一檢測。2016年的一項研究為129例患者進行了EGFR、BRAF、ROS-1、KRAS和ALK重排基因突變檢測，其中87.6%的患者存在各種基因突變，女性SMPLC患者中EGFR突變比例高達72.73%[7]，另一項研究[8]對相同病理亞型的6例SMPLC患者進行基因檢測后確診了其中5例患者為不同基因型病灶，這對臨床多原發(fā)肺癌的鑒別和治療有重要意義。治療某些肺功能較差而病灶位于不用肺葉的SMPLC患者時，也可以在術前進行穿刺活檢并進行基因檢測，如果其中一個病灶存在突變，可以將沒有基因突變的病灶手術切除，存在突變的病灶進行基因靶向治療。

2.4 SMPLC的預后因素 早期發(fā)現(xiàn)診斷和手術切除腫瘤是提高SMPLC療效的關鍵。既往文獻[9-11]報道同時性多原發(fā)肺癌術后5年總體生存率為約為34%-60.9%。但由于不同研究存在入組樣本量差異較大、診斷標準不一等情況，不同研究結果[1,12]報道的SMPLC術后5年總體生存率相差較大。SMPLC患者術后療效的相關預后因素也因不同的研究而存在差別。性別、年齡、全肺切除、FEV1%、手術方式、輔助化療、淋巴結狀態(tài)、是否位于同肺葉等等均是SMPLC術后的獨立預后影響因素[5,4,13,14]。Tanvetyanon的研究[15]表明最大腫瘤直徑以及所有腫瘤直徑總和是影響患者預后生存的重要因素。本病例術后的遠期療效需要進一步隨訪明確。

2.5 總結 國內(nèi)目前尚沒有多原發(fā)肺癌的診治指南，關于多原發(fā)肺癌的研究也較少，僅少數(shù)大規(guī)模中心有一定診治經(jīng)驗。首先要提高對多原發(fā)肺癌的認識。對于檢查所發(fā)現(xiàn)的肺部多發(fā)病變，應該仔細評估診斷并慎重作出診療方案。切不可武斷地判定為晚期轉移病變而致使部分患者錯失手術機會。外科手術治療能夠為SMPLC患者帶來很好的生存獲益，但是否均應手術治療以及采取何種的手術方式需依據(jù)臨床實際情況決定。術后準確鑒別MPLC和轉移癌十分重要，因為它影響著疾病分期、治療決策以及患者預后。盡管目前臨床上對多病灶分別進行基因檢測價格昂貴，難以廣泛應用，但隨著分子診斷技術的發(fā)展，吸納更多的基因分子特征，將有助于提供更加準確的鑒別MPLC和轉移癌的依據(jù)，也必將為MPLC患者提供科學合理的規(guī)范化診治。